Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, interventionnelle, de phase I, multicentrique, en ouvert, non randomisée et prospective.

Objectifs principaux :

Les objectifs principaux de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

• Définir le profil de tolérance, la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du régorafénib administré par voie orale en monothérapie selon un schéma thérapeutique de 3 semaines sous traitement : 1 semaine sans traitement, en cycles répétés de 28 jours chez des enfants présentant des tumeurs malignes solides en récidive ou réfractaires au traitement standard.
• Caractériser la pharmacocinétique du régorafénib

L’objectif principal de la phase d’expansion est de définir le profil de tolérance, la DMT et la DRP2 du régorafénib administré par voie orale en association avec une chimiothérapie à base de vincristine et irinotécan (VI) chez des enfants présentant un rhabdomyosarcome (RMS) ou une autre tumeur solide maligne listée dans les critères d’inclusion, en récidive ou réfractaire aux traitements standards.

Objectifs secondaires :

Les objectifs secondaires de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

• Evaluation exploratoire de l'activité anti-tumorale du régorafénib
• Evaluation des paramètres pharmacodynamiques du régorafénib
• Evaluation de l’acceptabilité et de l’appréciation du goût des formulations, comprimés et granulés

Les objectifs secondaires de la phase d’expansion sont les suivants :

• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib administré en association avec la chimiothérapie VI
• Evaluer l'activité anti-tumorale du régorafénib en administré association avec la chimiothérapie VI
• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques de l’irinotécan administré en association avec le régorafénib
• Evaluer les paramètres pharmacodynamiques du régorafénib en association avec la chimiothérapie VI
• Evaluer l’acceptabilité et de l’appréciation du goût par les patients des formulations du régorafénib : comprimés et granulés

Critères d'inclusion

• Enfant âgé de 6 mois à moins de 18 ans
• Formulaire de consentement éclairé signé par les sujets et/ou les parents/tuteurs légaux des sujets et formulaire d'assentiment approprié pour l'âge obtenu avant toute procédure spécifique de l'étude
• Diagnostic : les sujets doivent présenter un RMS ou l’une des tumeurs malignes suivantes : sarcome d’Ewing, hépatoblastome, neuroblastome ou tumeur de Wilms en récidive ou réfractaire, pour lesquels l’association vinvcristine/irinotécan est considérée comme un traitement de référence et un rationnel scientifique existe pour associer cette chimiothérapie au régorafénib
• Les adolescentes sexuellement actives en âge de procréer et les adolescents sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans l’étude et jusqu'au moins 3 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. L'abstinence est considérée comme une méthode de contraception adéquate. Pour les adolescentes sexuellement actives, 2 méthodes de contraception efficaces sont obligatoires. L'investigateur ou un associé désigné par lui devra conseiller le patient sur l'obtention d'une contraception adéquate. Une contraception adéquate est définie dans cette étude comme une méthode quelconque recommandée médicalement (ou une association de méthodes) conformément aux soins standards. Il devra être conseillé aux patients de sexe masculin après le début de leur puberté de ne pas concevoir d’enfants pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement par la vincristine; tous les patients de sexe masculin après le début de leur puberté devront, avant le traitement de l’étude, être informés sur la conservation de leur sperme à cause du risque d’infertilité irréversible dû au traitement par la vincristine
• Les adolescentes sexuellement actives en âge d'avoir des enfants devront faire un test de grossesse au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude et un résultat négatif à ce test doit être documenté avant le début du traitement
• Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable ou évaluable suivant les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides) V1.1. Pour les patients présentant un neuroblastome avec atteinte ostéomédullaire, le score SIOPEN sera utilisé. Une scintigraphie osseuse (si cliniquement indiquée) doit être effectuée dans les 12 semaines avant le début du traitement à l’étude
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines à compter de la signature du consentement éclairé/assentiment
• Score de performance : Karnofsky >= 70 % pour les patients de plus de 12 ans et Lansky >= 70 % pour les patients de 12 ans et moins. Les parésies ou paralysies motrices dues au cancer ne seront pas prises en compte dans l’évaluation du score de performance. Les déficits neurologiques du patient doivent avoir été stables pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude
• Fonction hématologique adéquate évaluée par les valeurs biologiques suivantes dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude :
  • Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles : >= 1,0 x 109/l
  • Numération plaquettaire : >= 100 x 109/l (indépendamment de transfusion)
  • Hémoglobine : >= 8,0 g/dl
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine basée sur l'estimation de Schwartz >= 70 ml/min/1,73m²
• Rapport normalisé international (INR) <= 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de céphaline- activée (TCA) <= 1,5 x LSN
• Lipase <= 1,5 x LSN
• Fonction hépatique adéquate définie comme :
• Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) <= 3,0 x LSN
• Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) <= 1,5 x LSN
• Phosphatases alcalines <= 2,5 x LSN pour l'âge (<= 5 x LSN pour les sujets atteints de tumeurs osseuses)

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par régorafénib. Les patients définitivement sortis de l'étude ne pourront pas y être à nouveau inclus
• Sujets avec tumeurs du SNC ou avec métastases du SNC connues
• Infection active ou non maîtrisée (grade NCI-CTCAE V4.0 > 2 lors de la sélection)
• Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique exigeant un ttt antiviral
• Antécédent connu infection par VIH
• Procédure chirurgicale majeure ou blessure traumatique significative dans les 28j avant début de l’étude. Biopsie de moelle osseuse et pose de voies centrales non considérées comme des procédures chirurgicales majeures
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse ne cicatrisant pas
• Troubles convulsifs exigeant ttt par carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, éthosuximide, acide valproïque, tiagabine, felbamate, zomisamide ou lamotrigine. Patients avec atcd d'épilepsie contrôlée par lévétiracétam ou gabapentine autorisés à participer à l'étude
• Hypertension non contrôlée et de grade NCICTCAE v.4.0 > 1 (pression artérielle > LSN de manière récurrente ou persistante [>= 24 heures] : PA > 95e percentile pour l'âge, la taille et le sexe)
• Hémorragie cliniquement significative (NCI-CTCAE v.4.0 grade >= 3) dans les 30j avant le début étude
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux du type thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois avant le début de l’étude (sauf si thrombose veineuse liée à un cathéter et traitée de manière adéquate survenue plus de 1 mois avant le début de l’étude)
• Troubles de la coagulation ou thrombose actuelle ou antérieure
• Anomalies cardiaques, par ex insuffisance cardiaque congestive (classification de l'insuffisance cardiaque de Rosse modifiée pour les enfants, classe >= 2) et arythmies cardiaques exigeant ttt anti-arythmique (bêtabloquants ou digoxine autorisés)
• Antécédent allogreffe (y compris greffe moelle osseuse allogénique)
• Toxicité non résolue de grade NCI-CTCAE v.4.0 >1 attribuée à un ttt/une procédure antérieur(e) (sauf alopécie, ototoxicité induite par la chimiothérapie, et, conformément aux critères d'éligibilité ci-dessus, anémie avec hémoglobine >= 8 mg/dl et NAN >= 1,0 x 109/l)
• Épanchement pleural ou ascite avec retentissement respiratoire (dyspnée de grade 2 selon les critères NCI-CTCAE v. 4.0)
• Toute autre pathologie maligne traitée avant l’entrée dans l’étude
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à des excipients de la formulation
• Grossesse ou allaitement
• Affections gastro-intestinales significatives dont le symptôme majeur est une diarrhée, p. ex. maladie de Crohn ou malabsorption
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes présents au moment de la sélection
• Toute autre affection grave ou instable ou toute autre maladie, condition
• psychologique ou sociale susceptible de compromettre la sécurité du sujet et/ou son observance des procédures de l'étude ou susceptible d'interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Affiliation étroite avec le site d'étude, par exemple personne proche de l'investigateur ou d'une personne dépendante (par exemple employé ou étudiant du site d'étude)