Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II a pour but d’étudier la sécurité d’un médicament expérimental appelé LOXO-101. Elle comprend 2 phases :

• Phase I (escalade de dose) : les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Phase II (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de la phase 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

Objectif principal :

Phase I : Évaluer la sécurité du larotrectinib selon la fréquence et la gravité des événements indésirables selon la classification CTCAE v4.0.

Phase II : Évaluer le taux de réponse globale par un comité indépendant selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

Objectifs secondaires :

Phase I :

• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du larotrectinib.
• Évaluer la dose maximale tolérée.
• Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2.
• Évaluer le taux de réponse global.
• Évaluer le niveau de douleur à l’aide de l’échelle de Wong-Baker.
• Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire PedsQL-Core.
• PHASE 2 :
• Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.
• Évaluer la durée de la réponse par un comité indépendant et par l’investigateur.
• Évaluer la proportion de patient ayant une régression tumorale en guise de meilleure réponse.
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la durée de survie globale.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique par un comité indépendant et par l’investigateur.
• Évaluer la tolérance selon la fréquence et la gravité des évènements indésirables.
• Évaluer le coefficient de concordance entre le profilage moléculaire antérieur et le test de l’investigateur.
• Évaluer l’état de la marge chirurgicale, l’état post-opératoire des patients après traitement de l’étude
• Évaluer les analyses descriptives du plan chirurgical de prétraitement et des plans post-traitement.

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Toxicité limitant la dose.

Phase II : Taux de réponse global.

Critères d'inclusion

• Âge inférieur ou égal à 21 ans
• Tumeurs primitives du système nerveux centrales ou métastases cérébrales
• Score de Karnofsky (pour les patients âgés de 16 ans et plus) ou Lansky (pour les moins de 16 ans) ≥ 50
• Fonction hématologique normale
• Fonction hépatique normale
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec
• Fonction rénale normale
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé.

Phase I (escalade de dose) :

• Tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux central qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif systémique standard ou disponible
• Ou nourrissons et diagnostic confirmé de malignité avec une fusion de NTRK documentée, qui a progressé ou qui ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible
• Ou diagnostic de fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, auraient besoin d'une intervention chirurgicale défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète. Les cohortes d’escalade de dose de phase 1 sont fermées à l’inscription

Phase I (expansion de dose) :

• En plus des critères de la phase 1 – escalade de dose, les patientes doivent présenter une malignité associée à une fusion documentée du gène NTRK. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire sont autorisés. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire peuvent s'inscrire dans cette cohorte avec la documentation d'un réarrangement ETV6 par FISH ou RT-PCR ou d'une fusion documentée de NTRK par séquençage de nouvelle génération

Phase II :

• Nourrissons âgés de moins de 1 an ayant un fibrosarcome infantile localement avancé ou métastatique, ou un fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, aurait besoin d'une chirurgie défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète
• Ou âge ≤ 21 ans et diagnostic confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux centrale qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle aucun traitement curatif systémique standard ou disponible n’existe et qui présente une fusion documentée du gène NTRK (ou dans le cas d'un fibrosarcome infantile, d'un néphrome congénital mésoblastique ou d'un cancer du sein sécrétoire avec réarrangement documenté de l'ETV6 par FISH ou RT-PCR ou une fusion documentée de NTRK par séquençage de prochaine génération). Les patients ayant une tumeur bénigne présentant une fusion NTRK sont également autorisés
• Ou patients potentiels âgés de plus de 21 ans présentant un diagnostic de tumeur avec une histologie typique d'un patient pédiatrique et une fusion NTRK suite à une discussion entre l’investigateur du site et le sponsor

Critères de non inclusion

• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée active
• Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion ou cardiomyopathie en cours
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4. Les antiépileptiques inducteurs d'enzymes et la dexaméthasone pour les tumeurs ou métastases du système nerveux central, à une dose stable, sont autorisées.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

Phase II : Patient ayant progressé lors d’un traitement par des inhibiteurs approuvés ou en cours d’investigation de la tyrosine kinase ciblant la TRK, y compris l’entrectinib, le crizotinib et le lestaurtanib. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de la TRK pendant moins de 28 jours de traitement et qui ont été interrompus en raison d’une intolérance sont autorisés