Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s'agit d'une étude internationale de Phase 1-2, multicentrique, en ouvert et à un seul bras visant à déterminer la dose recommandée de bosutinib administrée par voie orale une fois par jour chez des patients pédiatriques atteints de LMC qui sont résistants ou intolérants à au moins une première ligne d’ITK, à estimer de façon préliminaire l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la dose de bosutinib sélectionnée et à évaluer la PK dans cette population de patients.

Prochainement, les patients nouvellement diagnostiqués pourront également être inclus dans la phase II.

Critères d'inclusion

• Diagnostic cytogénétique et moléculaire de la LMC chromosome Philadelphie

• La cytogénétique doit être réalisée par une analyse du marquage en bandes des chromosomes des métaphases des cellules de la moelle osseuse et requiert au moins 20 métaphases ;
• L'analyse du marquage en bandes des chromosomes peut être substituée par une hybridation in situ par fluorescence sur cellules en interphase (I-FISH) de la moelle osseuse ou du sang périphérique, à l'aide de sondes double couleur double fusion qui permettent la détection du noyau de BCR-ABL+, uniquement si la division des cellules de moelle osseuse ne peut être obtenue ou en cas de nombre insuffisant de métaphases. Au moins 200 noyaux doivent être comptabilisés ;
• Une RT-PCR qualitative doit être effectuée sur l'ARN extrait de cellules de moelle osseuse ou de sang périphérique fraîchement prélevées. Elle identifie le type de transcription, e14a2 ou 13a2 (également appelés b3a2 et b2a2), ou beaucoup plus rarement e19a2 ou e1a2, indiquant le poids des protéines BCR-ABL (P210, rarement P230 ou P190).

• Résistance (réponse sous-optimale ou échec, tels que définis par l’European Leukemia Net 2013) ou intolérance (avec ou sans réponse sous-optimale ou échec) à au moins un précédent traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).
  • Critères de l’European Leukemia Net 2013 seront utilisés pour définir la réponse sous-optimale et l'échec à un précédent traitement par ITK.

• L'intolérance à un précédent traitement par ITK sera déterminée par l'investigateur traitant, mais s'applique généralement aux patients qui ne peuvent recevoir des doses standard ou réduites d'un ITK en raison d'une toxicité médicamenteuse significative et/ou quand la toxicité médicamenteuse ne répond pas à une prise en charge médicale appropriée. Les patients enrôlés à la suite d'une intolérance à un précédent traitement par ITK peuvent présenter tous les niveaux de réponse à leur précédent traitement et tout de même être admissibles.

• Âge ≥ 1 et < 18 ans au jour de la réalisation du consentement éclairé.
• Statut de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans ou échelle de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans.
• Statut hématologique correct :
  • Pour patients atteints de LMC en phase chronique en deuxième et troisième lignes :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm3 (> 1,0 x 109/l) ;
  • ≥ 75 000 plaquettes/mm3 (≥ 75 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Pour les patients atteints de LMC en phase chronique de quatrième ligne et tous les patients atteints de LMC en phase aigüe ou blastique :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 500/mm3 (> 0,5 x 109/l) ;
  • ≥ 50 000 plaquettes/mm3 (≥ 50 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Fonction rénale adéquate : Les sujets doivent présenter une clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 ml/min./1,73 m2, à l'aide de la formule de Schwartz pour estimer le DFG.
• Fonction hépatique adéquate :

• AST/ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN si imputable à l'évolution pathologique du foie ;
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté.

Critères de non inclusion

• Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ primaire
• Les patients atteints d'une LMC en PA/CB : leucémie leptoméningée, définie comme une cytologie positive sur ponction lombaire (y compris les statuts SCN2 et CNS3) ou symptômes ou signes cliniques présents. Cette évaluation n'est pas requise pour l'inclusion de patients atteints de LMC en PC
• Maladie extramédullaire uniquement
• Antécédents documentés de mutations T315I ou V299L du gène BCR-ABL1 (remarque : le test de mutation du gène BCR-ABL1 sera effectué au dépistage pour une évaluation de base, mais les résultats ne sont pas utilisés pour déterminer l'éligibilité. Ce critère d'exclusion s'appuie sur l'existence d'antécédents connus de ces mutations au moment de l'admission à l'étude. Si ces mutations se manifestent au cours de l'étude, le patient devra en être exclu)

• Tout traitement par un TKI dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude, ou tout autre traitement antitumoral ou antileucémique (à l'exception d'une hydroxyurée et/ou d'un anagrélide) dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude
• Facteurs de croissance ou agents biologiques dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude
• Utilisation concomitante d'inducteurs/inhibiteurs du CYP3A modérés ou puissants
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à proton
• Radiothérapie dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Transfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans le mois précédant l'admission à l'étude
• Syndrome héréditaire de défaillance de la moelle osseuse
• Réaction du greffon contre l'hôte (GVH) dans les 60 jours précédant l'admission à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude (la récupération de toute intervention chirurgicale antérieure doit être terminée avant le Jour 1)
• Antécédents d'une maladie cardiaque cliniquement significative ou incontrôlée, y compris :
• Antécédents d'Insuffisance cardiaque congestive active
• Arythmie ventriculaire cliniquement significative (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Syndrome du QT long acquis ou congénital diagnostiqué ou soupçonné
• Antécédents de QTc long
• QTc long (> 450 msec, moyenne d'ECG tripliqués)
• Besoin de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT
• Hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées dues à des effets potentiels sur l'intervalle QT
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ou fraction de raccourcissement < 28 %
• Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou actuels qui peuvent interférer avec la prise ou l'absorption du médicament
• Preuves d'une infection virale, fongique ou bactérienne grave, active ou incontrôlée
• Antécédents connus d'hépatite B (VHB), d'hépatite C (VHC) ou d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Autre condition psychiatrique ou médicale grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire qui peut accroître le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament expérimental ou qui peut interférer dans l'interprétation des résultats de l'étude et qui, de l'avis de l'Investigateur, rendrait le patient inéligible à l'admission à l'étude