Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.

Objectif principal :

• Cohorte 1 : déterminer la dose recommandée de lenvatinib en monothérapie chez des enfants et des adolescents ayant une tumeur solide maligne réfractaire ou récidivant.
• Cohorte 2A : évaluer le taux de réponse objective pour les patients ayant une maladie mesurable et la meilleure réponse globale pour tous les patients ayant un cancer de la thyroïde réfractaire à l’iode radioactif 131.
• Cohorte 2B : évaluer la survie sans progression à 4 mois des patients ayant un ostéosarcome récidivant ou réfractaire.
• Cohorte 3A : identifier la dose recommandée de lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide chez des patients ayant un ostéosarcome.
• Cohorte 3B : évaluer l’activité du lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide chez des patients ayant un ostéosarcome sur la survie sans progression à 4 mois.

Objectif secondaire :

• Déterminer la meilleure réponse globale.   
• Déterminer le taux de réponse objective.
• Évaluer la durée de la réponse.
• Évaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.
• Évaluer le délai jusqu’à progression.
• Évaluer la survie globale.
• Déterminer le profil de sécurité d’emploi et de toxicité du lenvatinib chez l’enfant et l’adolescent.
• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du lenvatinib.
• Examiner les biomarqueurs sanguins et tumoraux et les corréler avec la réponse clinique au lenvatinib.

Critère d'évaluation principal :

Dose recommandée de lenvatinib en monothérapie (cohorte 1), taux de réponse objective (cohorte 2A), survie sans progression à 4 mois (cohortes 2B et 3B) et la dose recommandée du lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide (cohorte 3A).

Déroulement de l’étude :

Les patients sont repartis en 5 cohortes :

• Cohorte 1 (recherche de dose en monothérapie) : Les enfants et les adolescents ayant des tumeurs solides malignes réfractaires ou récidivantes reçoivent du lenvatinib PO une fois par jour en continu pendant une cure de 28 jours, avec une escalade ou désescalade de dose (4 doses différentes) pour identifier la dose recommandée.

Quand la dose recommandée est identifiée, les cohortes 2A, 2B et 3A peuvent commencer en parallèle.

• Cohorte 2 (extension de l’agent unique) :
  • Cohorte 2A : les patients ayant un cancer de la thyroïde différentié réfractaire à l’iode radioactif 131 reçoivent du lenvatinib PO à la dose déterminée à la cohorte 1 une fois par jour en continu pendant une cure de 28 jours.
  • Cohorte 2B : les patients ayant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant reçoivent du lenvatinib PO à la dose déterminée à la cohorte 1 une fois par jour en continu pendant une cure de 28 jours.
• Cohorte 3 :
  • Cohorte 3A (recherche de dose en combinaison de CT) : les patients ayant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant reçoivent du lenvatinib PO à une dose de 20% inférieure à la dose déterminée à la cohorte 1 une fois par jour en continu pendant une cure de 21 jours en combinaison avec de l’ifosfamide IV et de l’étoposide IV les trois premiers jours d’une cure de 21 jours pendant 5 cures.
  • Cohorte 3B (expansion de la combinaison de CT) : les patients ayant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant de la cohorte 3A reçoivent du lenvatinib PO à la dose déterminée à la cohorte 3A une fois par jour en continu pendant une cure de 21 jours en combinaison avec de l’ifosfamide IV et de l’étoposide IV aux doses déterminées à la cohorte 3A pendant les trois premiers jours d’une cure de 21 jours pendant 5 cures.

Les patients ayant un ostéosarcome inclus dans les groupes 1 ou 2B avec une progression de la maladie sous traitement avec du lenvatinib ainsi que les patients non-traités avec du lenvatinib peuvent être inclus dans le groupe 3B.

Critères d'inclusion

• Age entre 2 et 18 ans
• Age ≤ 25 ans pour les patients ayant un ostéosarcome
• Diagnostic de tumeur maligne solide confirmé par examen histologique ou cytologique : Cohorte 1 (toute tumeur maligne solide) ; Cohorte 2A (cancer de la thyroïde différentié avec un des sous-types histologiques suivants : i) cancer papillaire de la thyroïde soit la variante folliculaire soit d’autres variantes (dont les carcinomes papillaires à grandes cellules, à cellules colonnaires, cribriformes-morulaires, solides, oxyphiles, de type tumeur de Warthin, trabéculaires, avec tumeur avec stroma nodulaire en forme de fascia, à cellules de Hürthle ou les carcinomes faiblement différenciés) ou ii) cancer folliculaire de la thyroïde ( à cellules de Hürthle, à cellules claires ou insulaire)) ; Cohortes 2B, 3A et 3B (ostéosarcome récidivant ou réfractaire)
• Tumeur maligne solide réfractaire ou récidivante ayant progressé sous traitement anticancéreux standard sans options curatives disponibles
• Maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST 1.1 déterminée par un examen par tomodensitométrie / imagerie par résonance magnétique. Les lésions ayant subi une radiothérapie par faisceau externe ou des thérapies locorégionales, comme l’ablation par radiofréquence, doivent s’être développées consécutivement sans équivoque pour être considérées comme étant des lésions cibles
• Cancer de la thyroïde différentié réfractaire à l’iode 131 ou récidivant, définie par une ou plusieurs lésions évaluables ou mesurables, pour lesquelles un examen d’imagerie de l’iode radioactif ne montre pas d’absorption de l’iode ou bien une ou plusieurs lésions évaluables ou mesurables ayant progressé selon les critères RECIST 1.1 dans les 12 mois suivant le traitement par l’iode. Ces patients ne sont pas admissibles à d’éventuelles opérations chirurgicales curatives ou si l’activité cumulée de l’iode 131 est > 400 mCi ou 14,8 GBq et la dernière dose doit être administrée au moins 6 mois avant l’inclusion
• Les patients ayant un cancer de la thyroïde différentié doivent recevoir un traitement de suppression de la thyroxine (TSH ≤ 5,50 mU/mL)
• Les patients atteints de tumeurs primaires ou ayant des métastases avérées du système nerveux central qui ont subi des séances de thérapie du cerveau (comme radiothérapie, radiochirurgie stéréostatique ou résection chirurgicale) et qui sont restés cliniquement stables, asymptomatiques et sans traitement par stéroïdes les 2 semaines avant le traitement de l’étude sont admissibles
• Période de sevrage de 3 semaines en cas de chimiothérapie antérieure, de 6 semaines si le traitement comprenait de nitrosourées, de 4 semaines en cas de radiothérapie définitive, de 2 semaines en cas de radiothérapie palliative, et de 3 mois pour la chimiothérapie à dose élevée et sauvetage de cellules souches, de 3 semaines en cas de chirurgie majeure. Les patients doivent être rétablis des effets toxiques aigus de tout traitement anticancéreux antérieur avant l’inclusion
• Les patients ayant un ostéosarcome ne doivent pas respecter les critères d’inclusion correspondants à la description de la tumeur mais le reste des critères sont applicables pour ces patients
• Espérance de vie ≥ 3 mois, indice de Karnofsky ≥ 50%, échelle de Lansky ≥ 50%
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹ /L, plaquettes ≥ 75 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les cohortes 3A et 3B : leucocytes ≥ 2,0 x 10⁹ /L. Les patients avec la moelle osseuse impliquée doivent avoir : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,8 x 10⁹ /L et leucocytes ≥ 1,0 x 10⁹ /L
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS si métastases hépatiques), phosphatase alcaline ≤ 3 x LNS
• Fonction rénale : créatinine 70 mL/min, test urinaire sur bandelette
• Fonction cardiaque adéquate : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%, tension artérielle contrôlée de façon appropriée avec ou sans un traitement antihypertenseur
• Patient voulant et pouvant respecter le protocole, le suivi programmé et la prise en charge de la toxicité
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et 6 mois après la fin du traitement de l’étude
• Test de grossesse négatif dans les 72h avant la première dose du médicament à l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Infection active ou maladie infectieuse sauf si le patient est complètement rétabli avant le début du traitement de l’étude
• Tout état médical ou autre qui interdirait la participation du patient à l’étude
• Toxicité organique due à un traitement anticancéreux antérieur sauf l’alopécie et l’ototoxicité due au cisplatine CTCAE 4.03 ≥ 2
• Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre pathologie qui pourrait modifier l’absorption du lenvatinib
• Hémorragie gastro-intestinale ou hémoptysie active dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Tumeur maligne secondaire active dans les 2 ans précédant l’inclusion sauf un mélanome superficiel traité définitivement, un carcinome in situ ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Anomalie cliniquement significative sur l’ECG, dont une prolongation de l’intervalle QT ou QTc > 480 ms
• Hypersensibilité connue à un composant du lenvatinib ou ses excipients
• Traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux
• Traitement antérieur par lenvatinib, sauf pour les patients inclus précédemment dans les cohortes 1 ou 2b de cette étude
• Traitement antérieur par deux traitements ou plus ciblant le VEGF/VEGFR
• Patient recevant actuellement un médicament expérimental ou utilisant un dispositif expérimental dans le cadre d’une autre étude clinique ou dans les 30 jours avant l’inclusion
• Traitement antérieur par ifosfamide et néphrotoxicité ou encéphalopathie de grade ≥ 3 (Cohortes 3A et 3B)
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement