Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’afatinib chez des patients âgés de 2 à 18 ans en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT – dose limiting toxicities). La DMT sera déterminée comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 n’aura présenté une DLT.
• Déterminer d’autres données de tolérance, pharmacocinétiques et d’efficacité (étudier la réponse objective au traitement).

Objectifs secondaires :

• Déterminer des données pharmacocinétiques après une première dose et à l’état d’équilibre chez des patients en pédiatrie.
• Evaluer la qualité de vie en lien avec la santé (questionnaire HrQoL) dans la cohorte d’expansion
• Evaluer l’acceptabilité du traitement.
• Evaluer la tolérance.

Critère d'évaluation principal :

• Dose maximale tolérée (DMT).

Déroulement de l’essai :

L’étude est réalisée en 2 parties :

• Partie 1 : phase de recherche de dose : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler le comprimé, il lui est administré une solution orale quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est appliqué.
• Partie 2 : cohorte d’expansion : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement à la dose maximale tolérée obtenue lors de la partie 1.

Chaque cure dure 4 semaines (28 jours), le traitement est répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites ont lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et à J1 pour toutes les cures suivantes.

Un examen physique (et neurologique en cas de tumeur cérébrale) est effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement.

Un examen ophtalmique est réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, à J1 de chaque cure et en fin de traitement.

Un ECG est pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite.

Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit durant la période d’observation post-étude.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 18 ans
• Pour la phase de recherche de dose : diagnostic histologique de gliome de haut grade (HGG), de gliome diffus intrinsèque du pont (DIPG), d’astrocytome de bas grade, de médulloblastome/PNET, d’épendymome, de neuroblastome, de rhabdomyosarcome et/ou patients avec une autre tumeur solide (quelle que soit l’histologie) avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB
• Pour la cohorte d’expansion : patients dont les tumeurs montrent un trouble de la régulation de la voie ErbB identifié dans l’étude de prévalence des biomarqueurs, quelle que soit l’histologie de la tumeur – l’inclusion sera basée sur l’évaluation des biomarqueurs, détectés sur les biopsies tumorales par un laboratoire centralisé
• Maladie récurrente ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard
• Disponibilité de tissu tumoral archivé et/ou frais. Pour les DIPG, si du tissu tumoral n’est pas disponible, des données histologiques de biopsie et le profil de la tumeur (si applicable) doivent être disponibles
• Absence de traitement conventionnel efficace
• Indice de performance ≥ 50% évalué dans les 2 semaines avant la sélection (score de Lansky pour les patients ≤ 12 ans et score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans)
• Patient ayant récupéré de toute toxicité aiguë (grade CTCAE 1 ou grade à la « baseline ») faisant suite à un traitement anti-cancéreux (excepté l’alopécie)
• Etat neurologique stable pendant au moins 7 jours avant l’inclusion en cas de tumeur du système nerveux central
• Fonction hématologique : ANC ≥ 1 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : transaminases > 2,5 x LNS
• Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/&,73 m² (formule standard institutionnelle du TFG chez des patients en pédiatrie)
• FEVG ≥ 50%
• Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l’étude
• Test de grossesse négatif dans la semaine précédant le traitement et à la fin du traitement
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Antécédent ou présence d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives
• Affection pulmonaire interstitielle préexistante connue, ou signes et symptômes indicatifs de la maladie
• Antécédent ou présence de désordres gastro-intestinaux mal contrôlés qui pourraient affecter la prise ou l’absorption du traitement de l’étude (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption) ; incapacité de prendre/avaler l’afatinib par voie orale (comprimé ou solution orale)
• Kératite connue
• Hypersensibilité connue à l’afatinib ou à l’un des excipients
• Chirurgie au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie programmée pendant la phase de traitement qui pourrait compromettre la participation du patient
• Radiothérapie au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative est possible si celle-ci n’est pas orientée sur une lésion cible)
• Chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, traitement biologique ou avec un produit en cours d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou avant une durée d’au moins 5 demi-vies (correspondant à la clairance systémique) – en fonction de l’échéance qui arrive en premier
• Nécessité de prendre un traitement concomitant interdit par le protocole et qui ne pourrait être interrompu pendant la durée de participation à l’étude
• Sérologie VIH positive
• Sérologie VHB positive
• Sérologie VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement