Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

* IMPORTANT : La cohorte R2 – est fermée aux inclusions

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique, basée sur le risque de rechute et adaptée à la réponse.

Il y a 2 cohortes de traitement (cf. tableau d’algorithme de stratification des risques) : une pour les participants à faible risque de rechute (cohorte R1) et l’autre pour les participants à risque standard de rechute (cohorte R2 – cohorte fermée).

Objectif principal :

• Pour la cohorte R1 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une radiothérapie et le taux de survie sans événements à 3 ans, évalué par un comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle, selon les critères de Lugano 2014.
• Pour la cohorte R2 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches, évalué par le comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle selon les critères de Lugano 2014.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse globale par le comité de revue centralisé des cohortes à faible risque et à risque standard après 4 cures de nivolumab et de brentuximab vedotin selon les critères de Lugano 2014.
• Évaluer la survie sans progression à 3 ans (évaluée par le comité de revue centralisé selon les critères de Lugano 2014).
• Évaluer la durée de la réponse (évaluée par le comité de revue centralisé pour les patients ayant une réponse métabolique partielle ou une réponse métabolique complète, ainsi que pour les participant qui atteignent une réponse métabolique complète d’une part, avant une radiothérapie dans la cohorte à faible risque et d’autre part, avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches dans la cohorte à risque standard).
• Décrire la toxicité de l’association du nivolumab au brentuximab chez les enfants et les jeunes adultes.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse métabolique complète et taux de survie sans événements à 3 ans.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes :

Cohorte R1 (à faible risque) :

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, pendant 4 cures.

• Les patients atteignant une réponse métabolique complète reçoivent 2 cures de nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, puis ils reçoivent une radiothérapie.
• Les patients atteignant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. Les patients atteignant une réponse complète, recevront une radiothérapie. Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

Cohorte R2 (à risque standard) : COHORTE FERMEE AUX INCLUSIONS

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV pendant 4 cures.

• Les patients ayant une réponse métabolique complète reçoivent une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches. Les patients ayant une progression de la maladie sont suivis.
• Les patients ayant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. S’ils atteignent une réponse métabolique complète, ils ont une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches.

Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

Les patients ont des visites de suivi à 30 et 100 jours après la fin du traitement de l’étude puis ils sont suivis pendant 5 ans maximum

Critères d'inclusion

• Age ≥ 5 ans et ≤ 30 ans
• Lymphome hodgkinien classique confirmé sur le plan pathologique, excluant le lymphome hodgkinien ganglionnaire à prédominance lymphocytaire, après échec ou non-réponse à une première ligne de traitement
• Au moins un site ou une lésion mesurable de la maladie selon les critères de Lugano 2014.
• Maladie évaluable par tomographie d’émission de positons au fluorodésoxyglucose et mesurable dans deux dimensions par une technique radiographique avec ≥ 1,5 cm dans son axe le plus long
• Maladie mesurable, documentée par des critères anatomopathologiques et radiographiques
• Échantillon de tissu tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni au laboratoire centralisé (bloc fixé au formol et enrobé en paraffine ou un minimum de 20 lames)
• Avoir reçu une première ligne de traitement anticancéreux qui a échoué
• Indice de Karnofsky (âge > 16 ans) ou de Lansky (âge ≤ 16 ans) ≥ 50 %
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Maladie cérébrale ou méningée active liée à une affection maligne sous-jacente
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (ou ayant progressé)
• Immunodéficience existant avant le diagnostic, comme un syndrome d’immunodéficience primaire, une greffe d’organe ou un traitement immunosuppresseur systémique
• Neuropathie préexistante de grade ≥ 2
• Toute infection virale, bactérienne ou fongique de grade ≥ 3 avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est permise
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des affections de la peau (comme un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des pathologies non susceptibles de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe peuvent être inclus
• Toute maladie sérieuse sous-jacente qui pourrait compromettre la capacité à recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi
• Cancer précédent actif dans les 3 dernières années excepté pour les cancers localisés curables qui semblent être guéris
• Chimiothérapie myélosuppresive dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude
• Facteurs de croissance hématopoïétique d’action prolongée (ex. Neulasta®) dans les 14 jours et d’action courte dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
• Traitement avec un agent biologique antinéoplasique dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude
• Traitement avec de la bléomycine dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude
• Avoir reçu plus d’une ligne de traitement anticancéreux ou être naïf de traitement
• Pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) soit d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours après le début du traitement de l’étude. Les corticoïdes inhalés ou topiques et les doses de substitution surrénalienne > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont permis en l’absence d’une maladie auto-immune active
• Traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou les voies des points de contrôle immunitaires
• Radiothérapie dans les 3 semaines ou radiothérapie thoracique dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Traitement antinéoplasique en cours (chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, radiothérapie extensive non palliative ou médicaments standards ou expérimentaux pour le traitement du lymphome hodgkinien classique)
• Traitement antérieur avec la bendamustine
• Vaccin vivant dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Antécédent de greffe allogénique et/ou autologue de cellules souches pour un lymphome hodgkinien
• Antécédent de transplantation d’un organe solide
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude
• Allergie significative (telle qu’anaphylaxie ou hépatotoxicité) aux thérapies anticancéreuses préalables modulant le système immunitaire (ex. inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, anticorps costimulant les cellules T)
• Absence de récupération des toxicités aiguës de toute chimiothérapie anticancéreuse précédente avant la signature du consentement
• Affection médicale sérieuse ou incontrôlée qui peut augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration des traitements de l’étude, compromettre la capacité du patient à recevoir le traitement de l’étude ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Patient privé de liberté ou majeur protégé par la loi