Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

NIVO ALCL est un essai de phase II prospectif, non-randomisé avec 2 cohortes.

Objectif principal :

• Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab chez les patients avec un ALCL ALK+ en rechute ou résistant en terme de taux de réponse dans les 6 premier mois.  
• Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en traitement de consolidation chez les patients en rémission après une rechute de ALCL en terme de survie sans progression. 

Objectifs secondaires :

• Efficacité :

Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

• Délai de réponse (CR or PR) 
• Durée de réponse chez les patients en CR/PR
• Réponse sans progression (PFS)
• Survie globale
• Evolution de la MRD (PCR quantitative)

Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

• Survie globale sur l’ensemble de la cohorte 2
• Survie globale chez les patients ayant reçu moins de 12 mois de traitement par inhibiteur de ALK
• Evolution de la MRD par PCR quantitative pour les patients avec MRD positive à l’inclusion 

• Tolérance (dans les cohortes 1 et 2) :

• Evaluer la tolérance à court et long terme du traitement par nivolumab 

• Biologie (dans les cohortes 1 et 2) : 

• Monitorer l’effet du nivolumab sur les réactions immunes anti-ALK 
• Evaluer les associations entre les biomarqueurs (sur les cellules tumorales, le micro environnement les cellules sanguines et médullaires) et l’efficacité du nivolumab 

Critère de jugement principal :

• Cohorte 1 : Taux de meilleure réponse objective (CR+PR) dans les 24 premières semaines selon les critères de Lugano 2014 adaptés. En cas de masse résiduelle fixant au PET une biopsie/résection sera effectuée à la semaine 24. On classera comme une rémission complète les masses résiduelles ne comportant pas cellules tumorales après discussion avec l’investigateur coordonnateur.
• Cohorte 2 : Survie sans progression à 3 ans. 
• Recherche translationelles: Taux d’anticorps anti-ALK  

Déroulement de l’étude :

Cohorte 1 :

• Induction : nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire: 240 mg) IV toutes les 2 semaines jusqu’à la CR (réponse complète).

Evaluation de la réponse incluant une biopsie en cas de masse résiduelle fixant au PET à la semaine 24

• Maintenance: nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire 240 mg) IV toutes les 4 semaines  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Cohorte 2 :

• Induction: nivolumab 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines pour 4 doses 
• Maintenance: nivolumab 3 mg/kg toutes les 4 semaines pour 25 doses, débutant à la semaine 8  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Les évaluations au cours du traitement sont réalisées par imagerie conventionelle et MRD et la mesure du taux d’anticorps anti-ALK.

La durée totale du suivi post traitement est de 3 ans.

Critères d'inclusion

Tous les critères de 1 à 10 sont nécessaires pour tous les patients en plus des critères spécifiques de chaque cohorte. 

1. Rechute ou progression prouvée histologiquement de ALCL ALK+. Dans les rares cas où la biopsie n’est pas réalisable, la progression tumorale doit être confirmée dans la mesure du possible par les analyses moléculaires (augmentation significative selon les normes du laboratoire de référence de la MRD quantitative sur 2 prélèvements consécutifs associée à des signes cliniques suggérant une progression tumorale). Dans ce cas, le diagnostic de rechute/progression doit être confirmé par le coordinateur international avant l’inclusion. 
2. Age > 6 mois  
3. Pas de wash-out nécessaire mais les patients doivent avoir récupéré des toxicités aigues des traitements antérieurs avant l’inclusion dans l’étude.
4. Fonctions d’organes correctes : 

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 500/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support) 
• Plaquettes ≥ 75.000/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 50.000/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support)  
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée) 
• Créatinine sérique ≤ 1.5 la normale pour l’âge
• Bilirubine totale ≤ 1.5 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 2,5 chez les patients présentant une atteinte hépatique 
• AST/SGOT ≤ 3 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 5 chez les patients présentant une atteinte hépatique

5. Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 40%.
6. Possibilité de se plier aux contraintes de l’étude (traitement et suivi) ainsi qu’à la surveillance de la toxicité 
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse (β-HCG sérique) négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives doivent accepter l’utilisation de méthodes de contraception acceptables et appropriées pendant l’étude et au moins 5 mois après la dernière administration du traitement. Les hommes actifs sexuellement doivent accepter l’utilisation de préservatifs pendant l’étude et au moins 7 mois après la dernière administration du traitement
8. Consentement éclairé signé des parents/représentants légaux ou du patient en fonction de l’âge avant toutes les procédures en rapport avec l’étude
9. Patient affilié à un régime sécurité sociale ou bénéficiaire de l’équivalent selon les régimes en vigueur dans les pays participants
10. Les patients ayant reçu préalablement une allogreffe peuvent être inclus à certaines conditions (voir les critères de non inclusion pour les patients allogreffés) mais l’inclusion dans l’étude doit être validée avec le coordinateur international.

Critères spécifiques à la cohorte 1 : 

Pour être inclus dans la cohorte 1, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

• Maladie mesurable (au moins une lésion de plus de 1,5 cm) et/ou évaluable sur le PET-CT 
• Traitement antérieur ayant compris un inhibiteur de ALK et/ou du brentuximab vedotin s’ils sont disponibles dans le pays où le patient est pris en charge

Critères spécifiques à la cohorte 2 :

Pour être inclus dans la cohorte 2, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

• Rémission complète (disparition de tous les sites de la maladie sauf la persistance éventuelle d’une MRD positive dans le sang et/ou la moelle avec un traitement en cours d’au moins 2 mois par inhibiteur de ALK et/ou brentuximab vedotin (s’ils sont disponibles) combinés ou non avec la chimiothérapie  
• Rechute de haut risque pour laquelle une consolidation par chimiothérapie à haute dose avec greffe est envisagée après l’obtention de la rémission (voir annexe 2 pour les indications en fonction de l’âge)

A noter l’inclusion des patients ayant reçu plus de 12 mois d’inhibiteurs de ALK sera stoppée après l’inclusion de 8 patients.

Critères de non inclusion

• Allogreffe dans les 3 mois précèdent l’inclusion
• Patients allogreffés avec une GVH active quel que soit son grade ou un antécédent de GVH de grade 3 ou 4 selon les critères du International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR) 
• Antécédent de transplantation d’organe
• Hemophagocytose active dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions ou le foie 
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, fatigue, neuropathie périphérique)
• Pathologie sévère non contrôlée qui contre-indique l’utilisation d’un traitement expérimental ou confère au patient un risque inacceptable de complications liées au traitement
• Antécédent d’infection sévère 
• Infection HIV connue 
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
• Maladie auto-immune connue. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'états non récurrents en l'absence de déclencheur externe peuvent être inclus
• Autre pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg équivalents de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Hypersensibilité connue à un des médicaments de l’étude 
• Administration concomitante d’un autre traitement anticancéreux
• Maladie cardiaque significative non contrôlée 
• Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement 
• Femme enceinte ou allaitante
• Patient sous tutelle ou curatelle, ou privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative, patient sous mesure de sauvegarde de justice, patient faisant l’objet de soins psychiatriques sous la contrainte, patient admis dans un établissement sanitaire social à d’autres fins que celle de la recherche ou patient dans l’incapacité de donner son consentement 
• Participation à une étude clinique impliquant l’utilisation d’un produit expérimental dans le mois avant inclusion et pendant toute la durée de l’étude