Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 1 en escalade de dose, non randomisé et multicentrique, national.

Rationnel :

Les tumeurs solides pédiatriques contre lesquelles les alternatives thérapeutiques  sont  aujourd’hui  très  peu  nombreuses   restent  une  cause importante de décès par cancer.

L’hypoxie  intra-tumorale  semble  être  associée  à  une  plus grande agressivité  tumorale,  une  mauvaise  réponse  aux  traitements  par chimiothérapie et radiothérapie et un plus mauvais pronostic. Le facteur de transcription HIF-1alpha semble réguler l’adaptation des cellules tumorales à une baisse de la pression en oxygène. HIF-1alpha représente ainsi une cible  particulièrement  intéressante  dans  différents  modèles  de  tumeurs solides  pédiatriques.  L’accumulation  de  HIF-1alpha est  inhibée  par l’irinotecan (inhibiteur de topoisomérase I). De plus, la voie mTOR contrôle l’expression  et/ou  l’activité  de  protéines impliquées dans les mécanismes de l’oncogenèse et de la progression tumorale comme par exemple HIF-1alpha.  Des  essais  cliniques  de  phase  précoce  chez des patients adultes ont  confirmé  l’intérêt  des  inhibiteurs  de  mTOR  (rapamycine)  dans les cancers du rein à cellules claires et dans des tumeurs  particulièrement agressives comme les gliomes de haut grade.

Dans  des  tumeurs  humaines  chimio-  et/ou  radio-résistantes xenogreffées chez la souris nude, la combinaison de l’irinotecan et de la rapamycine  permet  d’induire  la  mort  cellulaire  et  d’inhiber  efficacement l’angiogenèse tumorale via une suppression complète de l’accumulation de HIF-1alpha. 

Les  données  adultes  concernant  l’association  de  rapamycine  et d’irinotecan se limitent à une étude pilote chez des patients suivis pour un cancer  colo-rectal.  Cette  combinaison,  également  associée  aux  deux drogues  habituellement  utilisées  dans  le  cancer  colo-rectal  (bevacizumab et  5-fluorouracile),  semble  d’une  tolérance  acceptable  avec  un  bénéficie clinique notable dans 8 cas sur 12 permettant un doublement de la survie sans progression et de la survie globale.

La  combinaison  de  l’irinotecan  et de la rapamycine pourrait ainsi ajouter  une  alternative  thérapeutique  dans  le  traitement  des  tumeurs solides réfractaires en pédiatrie.

Objectifs principaux :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’association thérapeutique d’irinotecan et de rapamycine dans toutes tumeurs solides réfractaires pédiatriques ; 
• Evaluer la pharmacocinétique de la rapamycine et de l’irinotecan au cours du 1^er  cycle de chimiothérapie

Objectifs secondaires :

• Evaluer  la  tolérance  de  la  combinaison  [irinotecan  +  rapamycine]  et déterminer des profils de toxicité ;
• Evaluer l’impact de l’association irinotecan / rapamycine sur l’angiogenèse tumorale ;
• Déterminer les doses de rapamycine et d’irinotecan n’ayant pas ou peu de  toxicité  et  qui  ont  une  activité  inhibitrice  maximale  sur  la  voie mTor/HIF-1alpha sans induction des mécanismes de résistance (dus à la levée de la boucle d’autorégulation de la voie mTor).
• Déterminer  l’approche  radiologique  la  plus  adaptée  afin  d’évaluer  de façon  préliminaire  l’effet  anti-glycolytique  et  anti-angiogénique  de  cette association dans la perspective d’un essai de phase II ;
• Evaluer la tumeur en cas de maladie mesurable ou visible.

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée.

Déroulement de l’étude :

Les patients reçoivent de l’irinotécan IV à J1 et J15, associé à un des paliers de dose de rapamycine PO tous les jours. Ce traitement est répété tous les 28 jours, jusqu’à 6 cures, en absence de toxicité.

Dans le cadre de l’étude pharmacocinétique, des prélèvements sanguins supplémentaires sont collectés à J1 (10 prélèvements) et à J8 (9 prélèvements).

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Toute tumeur solide réfractaire, prouvée histologiquement au diagnostic
• Tumeur maligne solide réfractaire ou en rechute après un traitement consensuel ou d’étude clinique de phase III-IV et II
• Indice de Karnofsky ou statut de Lansky ≥ 70%
• Espérance de vie > 8 semaines
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 70mL/min/1.73m2
• Bilan de coagulation : taux de prothrombine ≥ 70%, TCA ≤ 35 et fibrinogène ≤ 2 g/L
• Patients avec 3 lignes thérapeutiques préalables au maximum
• Test de grossesse et contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer
• Acceptation d’un prélèvement de sang préalable afin de réaliser le bilan d’inclusion qui comporte notamment l’analyse du polymorphisme de l’enzyme UGT1A1
• Acceptation de l’étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
• Prélèvement tumoral initial ou à la rechute disponible afin de réaliser une partie de l’étude de pharmacodynamie concernant la présence des cibles moléculaires impliquées dans le traitement
• Consentement éclairé signé par le patient majeur ou les 2 parents ou le titulaire de l’autorité parentale des sujets mineurs

Critères de non inclusion

• Anomalie constitutionnelle de la coagulation et/ou de l’hémostase (type hémophilie, maladie de Willebrand, déficit congénital en facteur de coagulation, thrombopathie), exposant à un risque accru de saignement
• Pré-traitement avec un inhibiteur de mTor
• Chimiothérapie et/ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l’inclusion
• Toxicité d’organes de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE version 3.0)
• Traitement anti-tumoral concomitant
• Autre pathologie maligne simultanée
• Hypersensibilité connue ou une contre-indication aux drogues de l’étude
• Maladie sévère concomitante (exemple, infection)
• Traitement en cours interférant avec la pharmacologie de l’irinotecan et/ou la rapamycine notamment toute drogue interagissant avec le CYP3A4
• Participation à un autre essai thérapeutique
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou allaitant