Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Rationnel :

Malgré l'absence de registre de ces tumeurs, l'incidence des ostéosarcomes est estimée à 150 cas par an en France (100 cas / an chez les enfants et 50 cas chez les adultes), dont 15 à 20 % de formes métastatiques. Son taux d’incidence standardisé sur la population mondiale est estimé à environ 3 par million d’habitants et par an.

Après la prise en charge initiale, environ 45 % de ces patients rechuteront dans un délai médian de 20 mois (range 3 mois – 10 ans). Les données issues de l’étude OS94 et d’une enquête réalisée dans les CRLCC, permettent d’estimer que 25 à 30 patients (enfants et adultes) présenteront une rechute d’ostéosarcome chaque année en France.

La survie globale à 5 ans des premières rechutes d’ostéosarcomes dans les cinq plus grandes séries publiées dans la littérature est comprise entre 23 % et 28 %, avec un délai de survie médian après rechute compris entre 10 et 17 mois. A noter qu’il existe de nombreux cas de rechutes multiples et que la médiane de deuxième rechute dans l’étude du COSS est de 0,8 ans.

Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement de référence pour la prise en charge des rechutes d’ostéosarcome en France. Des recommandations ont été incluses dans le protocole OS94 mais sont globalement peu suivies ou suivies de façon hétérogène.

Le thiotépa (N  N’  N’’  triethylenethiophosphoramide) est  un  agent  alkylant  de  la  famille  des éthylène-imines  connu  pour  son  effet  antitumoral  dans  de  nombreuses  tumeurs  malignes.  Son efficacité sur l’ostéosarcome a été rapportée dans la littérature. Une étude rétrospective de la Société Française des Cancers de l’Enfant (SFCE) (non encore publiée) portant sur 45 patients porteurs d’ostéosarcomes réfractaires ou en rechute rapporte un taux de réponse radiologique de 30 %. D’autre part, une enquête préliminaire à la mise en place de cette étude, réalisée en 2007 par nos soins auprès des services français d’oncologie pédiatrique et portant sur les cas de rechutes d’ostéosarcome survenus entre début 2004 et fin 2006, suggère qu’environ 35 % des rechutes d’ostéosarcome sont traitées par thiotépa haute dose alors que l’efficacité et la tolérance de cette stratégie thérapeutique n’ont jamais été évaluées.

Ces données ont conduit le groupe Ostéosarcome de la SFCE à introduire cette chimiothérapie dans la prise en charge des rechutes d’ostéosarcomes. Il s’avère intéressant d’évaluer l’efficacité et la tolérance de cette stratégie thérapeutique dans le cadre d’un essai clinique.

Objectif principal :

• Estimer, chez des patients en 1ère rechute locale ou métastatique opérable d’un ostéosarcome (ou en 2ème rechute opérable après traitement de la 1ère rechute par chirurgie seule), le taux de survie globale 24 mois après la date de randomisation (postérieurement à 2 cures de chimiothérapie conventionnelle, résection chirurgicale ayant eu lieu ou non, préalablement à la cytaphérèse).

Objectifs secondaires :

• Estimer la survie globale, à compter de la date du diagnostic de la rechute. 
• Estimer la survie sans progression, à compter de la date de randomisation.
• Evaluer les profils de tolérance au traitement expérimental (toxicités hématologique et extra-hématologique).
• Estimer les taux de réponse tumorale au traitement en imagerie conventionnelle.
• Estimer la réponse histologique au traitement sur les pièces de résection tumorales.
• Réaliser une étude biologique associée sur les caractéristiques génomiques et les marqueurs angiogéniques associés à la rechute (Etude optionnelle).

Critère d'évaluation principal :

Durée médiane de survie à compter de la date du diagnostic de la rechute jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause ou jusqu’à la date de dernières nouvelles.

Organisation de l’étude :

OSII-TTP est une étude de phase II, contrôlée, randomisée, multicentrique (France), en ouvert, ayant 2 bras parallèles visant à évaluer l’intérêt de l’administration de TTP à haute dose en association au traitement conventionnel :

• Bras expérimental :  : 4 cures de chimiothérapie conventionnelle suivies d’une chimiothérapie à haute dose par thiotépa associée à une autogreffe de CSP, et chirurgie de résection de toutes les localisations tumorales réalisée dès que possible ;
• Bras « chimio conventionnelle » : 4 cures de chimiothérapie conventionnelle, chirurgie de résection de toutes les localisations tumorales réalisée dès que possible.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et 50 ans
• Ostéosarcome en 1ère rechute locale ou métastatique de haut grade, ou 2ème rechute si la 1ère a été traitée uniquement par chirurgie
• Indication de chimiothérapie confirmée par la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)
• Résection chirurgicale de toutes les localisations tumorales envisageable d'emblée ou après chimiothérapie
• Score de Lansky ≥ 60 % ou indice de performance ≤ 2 (OMS)
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS selon l'âge ou clairance de la créatinine > 70 mL/min/1,73m2, si la créatinine sérique est > 1?5 x LNS
• Fonction cardiaque : FEVG > 50% ou FR > 28%
• Consentement éclairé signé par le patient ou le titulaire de l'autorité parentale pour les mineurs

Critères de non inclusion

• Antécédent de chimiothérapie à haut dose
• Chimiothérapie de 1ère ligne dans les 21 jours précédant le début de l’essai
• Contre-indication à l’un des traitements
• Impossibilité de prélèvement de cellules souches périphériques par cytaphérèse
• Participation à un autre protocole de recherche clinique
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou allaitant