Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Le neuroblastome est une tumeur maligne dérivée des cellules originaires des tissus qui donnent naissance au système nerveux sympathique. Elle peut, de ce fait, être retrouvée sur toute la longueur de la colonne vertébrale et dans la partie interne de la glande surrénale. C’est la tumeur solide la plus fréquente chez l'enfant de moins de 5 ans. L’incidence annuelle du neuroblastome est de 10 sur 1 000 000 enfants pour les enfants âgés de moins de 15 ans.

HR-NBL1/ESIOP est une étude interventionnelle, européenne, prospective, de phase III, randomisée.

Objectif principal :

• R1: Evaluer l’hypothèse selon laquelle une chimiothérapie à hautes doses avec une combinaison de Busulfan et de Melphalan (BU-MEL) permettra d’obtenir une survie sans événement à 3 ans supérieure à une consolidation par une association de Carboplatine VP16 et Melphalan chez des patients porteurs d’un neuroblastome à haut risque.

• R2: Tester l'hypothèse que l'immunothérapie combinée d’un anticorps monoclonal chimérique anti-GD2 produit sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) (ch14.18/CHO) à l’aldesleukine sous-cutanée (IL-2, Proleukin ®), administrée à la suite MAT et de la greffe de CS, associée au traitement par l’acide rétinoïque, améliorera la survie sans événement à 3 ans chez les patients atteints d'un neuroblastome à haut risque (stade 4 de la maladie ou stades 2 et 3 avec amplification MycN pour tous les patients de plus de un an, ou les nourrissons atteints de tumeur MycN amplifiée).

• R3 : Comparer le taux de réponse en fin d’induction N7 modifié versus rapide COJEC

• R4 : Comparer les thérapeutiques suivantes : bras A : traitement par acide rétinoïque associé à l'anti-GD2 administré en perfusion continue et bras B : traitement par acide rétinoïque, associé à l’anti-GD2 et l’IL2 administrée à plus faibles doses et de façon intermittente pendant la perfusion de l’Anti-GD2

Déroulement de l’étude :

Les patients recevront, après randomisation, soit un traitement d’induction court et intense par « Rapid COJEC » (trois type de cures comprenant de la vincristine, du carboplatine, de l’etopiside, du cisplatine et du cyclophosphamide avec différentes associations et doses administrés tous les 10 jours) soit un traitement par N7 modifié (association d’une haute dose de cyclophosphamide plus doxorubicine/vincristine et d’une haute dose de cisplatine/etoposide).

Ce traitement d’induction sera suivi par l’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive, une chimiothérapie haute dose par BU-Mel avec greffe de cellules souches périphériques, l’irradiation du site de la tumeur primitive et un traitement d’entretien par acide rétinoïque et anti GD2 avec plus ou moins de l’interleukine 2 en fonction du résultat de la randomisation.

Critères d'inclusion

• Diagnostic de neuroblastome établi selon les critères INSS.
• Age > 1 an et < 21 ans.
• Neuroblastome Stade IV et Stades II et III avec amplification de N-myc
• Patients n’ayant reçu aucune chimiothérapie préalable en dehors de la première cure des neuroblastomes localisés inopérables. Dans ce cas, le premier cycle COJEC peut être remplacé par le premier cycle de la chimiothérapiee des neuroblastomes inopérables (étoposide / carboplatine).
• Consentement éclairé signé comprenant l’accord des parents ou des représentants légaux.
• Matériel tumoral permettant la détermination des facteurs pronostiques biologiques.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse, et accepter d’utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances. Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
• Enregistrement de tous les critères d’éligibilité dans le centre de recueil des données dans les 6 semaines qui suivent le diagnostic.
• Suivi possible pendant 5 ans

Protocole version amendée 04/2006 : Inclusion proposée aux nourrissons atteints de tumeur MycN amplifiée.

• Randomisation R0 : Fermée en novembre 2005
• Suite aux résultats de la randomisation R0, l'utilisation prophylactique de G-CSF
• (filgrastim) est recommandée pendant le traitement d'induction COJEC. Randomisation R1 (BuMel vs CEM) activé 02/2002
• Satisfaisait aux critères d'entrée dans l'étude
• Traitement d'induction par COJEC : strictement aucune anthracycline, ni aucune chimiothérapie faisant l’objet d’une recherche biomédicale
• Réévaluation complète de la maladie avant la randomisation, après achèvement du traitement d'induction ou après 2 cycles supplémentaires de TVD, chez les patients présentant une réponse insuffisante à la 1è ligne de chimiothérapie "rapid COJEC" présentant les critères de réponse R1 :
• Réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP) aux sites métastatiques: réduction au moins de 50% des résultats positifs mIBG squelettique et pas plus de 3 positifs, mais l'amélioration des images sur mIBG
• Réponse complète histologique sur 2 ponctions de moelle osseuse et aucune biopsie médullaire positive
• Les fonctions d'organes (foie, rein, coeur, poumons) répondant à des critères préalablement à MAT

• ALAT, bilirubine <3 x normale
• clairance de la créatinine et / ou DFG60 ² ml/min/1.73m et de la créatinine sérique
• <1.5mg/dl. Obtenir l’accord du coordinateur de l’essai pour les modifications de posologie
• MAT si DFG <² 60ml/min/1.73m et créatininémie 1.5mg/dl
• Raccourcissement 28% de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, ou fraction d'éjection 55%, pas d’insuffisance cardiaque congestive clinique
• Radiographie du thorax normale et résultats normaux de la saturation en oxygène

• Cellules souches en quantité suffisante, minimum requis: 3 x 10 6 cellules CD34 / kg de poids corporel, si un prélèvement de moelle osseuse est inévitable au moins 3 x 10 8 MNC /kg de poids corporel
• Consentement éclairé écrit pour R1, et pour les mineurs consentement des parents ou du tuteur légal

Protocole version amendée en 2004 :

• Le délai de randomisation pour R1 a été prolongé de 120 jours (à partir du 1er jour de chimiothérapie) à 150 jours

Protocole version amendée en 2006 :

• Le délai de randomisation pour R1 est étendu à 210 jours, uniquement pour les patients ayant reçu 2 cycles de la TVD supplémentaires pour réponse clinique insuffisante et satisfaisant aux critères de réponse R1 après 2 cycles de TVD

Protocole version amendée en 2007 :

• Passage de la voie orale à la voie intraveineuse du Busulfan (Busilvex); Busilvex est fourni pour les patients randomisés R1 (Les nourrissons ne sont pas éligibles pour R1, mais reçoivent BuMel. Busilvex n’est pas fourni pour les enfants)
• Randomisation R2 : activée en décembre 2006
• Elective MAT soit BuMel ou CEM (ainsi que des modifications mineures) sont autorisés pour les patients éligibles à la randomisation R2, même après plus d'une ligne de traitement d'induction, tant que la durée du traitement d'induction ne dépasse pas 9 mois avant le début de MAT. Complète réévaluation après MAT et après la récupération des toxicités liées à la greffe
• Pas de signes de progression de la maladie à l'évaluation post traitement MAT
• Stabilité du nombre des leucocytes au-dessus de 2 x 109 / l (ou des neutrophiles au-dessus de 0,5 x 109 / l) sur 2 numérations successives à 48h d'intervalle, après la fin du GCSF (filgrastim)
• Consentement éclairé écrit de participation à R2, et, pour les mineurs, accord des parents ou du tuteur légal

Protocole version amendée 2009 :

• Modification permettant à tout patient recevant MAT ou BuMel ou CEM d'être randomisé dans R2