Registre des essais cliniques en France

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Centres

Descriptif de l'étude

Contexte :

Les épendymomes sont parmi les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes chez les enfants et adolescents. Toutefois, leur pronostic reste mauvais et leur traitement ardu, la moitié des cas étant diagnostiqués chez des enfants de moins de 5 ans. Ce programme de recherche vise donc à améliorer le pronostic des enfants, adolescents et jeunes adultes atteints d’un épendymome en améliorant et harmonisant l’évaluation initiale de la maladie et sa prise en charge thérapeutique. Pour ce faire, il met en avant de nouvelles stratégies diagnostiques (revues centralisées d’anatomo-pathologie et d’imagerie) mais aussi thérapeutiques. Le but est de proposer in fine de nouvelles recommandations pour le traitement de ces patients.

SIOP Ependymoma II est un essai multicentrique international destiné aux patients présentant un épendymome nouvellement diagnostiqué de grade I, II ou III selon la classification proposée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Il s’agit d’un programme exhaustif visant à améliorer la justesse du diagnostic initial et d’explorer en conséquence différentes stratégies thérapeutiques chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte de moins de 22 ans.  Ce programme comprend une première étape (phase de « staging ») une revue centralisée de l’imagerie pré et post chirurgicale afin d’évaluer la qualité de la résection. Une revue centralisée des données d’anatomo-pathologie sera également réalisée pour confirmer le diagnostic histologique du patient. Après chirurgie et revues centralisées d’imagerie et anatomo-pathologie, une seconde opération pourra être proposée aux patients, si envisageable. Les patients seront inclus dans l’une des trois strates interventionnelles de l’étude en fonction des résultats obtenus à l’issue de la chirurgie initiale (présence ou non de résidus tumoraux), de l’âge du patient ainsi que de son éligibilité à la radiothérapie.

Les patients inclus dans ce programme de recherche seront stratifiés selon leur âge, la localisation de leur tumeur et les résultats de leur chirurgie. Chaque sous-groupe sera étudié dans le cadre d’une étude randomisée afin d’évaluer la stratégie thérapeutique proposée :

Strate 1 :

Patients âgés de 12 mois et plus et sans tumeur résiduelle Chez les patients avec une résection complète de la tumeur après chirurgie et radiothérapie, la survie sans progression à 5 ans est de seulement 60%. La survie après rechute est généralement très faible et nécessite donc d’améliorer le contrôle de la tumeur afin de retarder toute rechute de la maladie. Compte tenu des données disponibles, le rôle d’une chimiothérapie de maintenance dans le contrôle tumoral est encore discuté chez les patients de plus de 12 mois avec résection totale de la tumeur après chirurgie et radiothérapie. Le but de cette strate est d’étudier l’impact clinique de 16 semaines de chimiothérapie de maintenance sur la survie sans progression chez ces patients. La chimiothérapie proposée associe VEC et CDDP. Il s’agit donc de molécules largement utilisées et connues actuellement pour fournir les meilleurs taux de réponse.

Strate 2 :

Patients âgés de 12 mois et plus et présentant des résidus inopérables Cette strate vise à évaluer l'activité éventuelle du Méthotrexate à haute dose (HD-MTX) en comparant l’efficacité d’une chimiothérapie VEC seule avec celle d’une chimiothérapie VEC administrée en combinaison avec le HD-MTX chez les patients présentant des résidus tumoraux après chirurgie. Le but de cette strate est de générer des données cliniques aidant à juger de la pertinence de l’utilisation du HD-MTX dans le cadre de futurs essais de phase III. Un résultat négatif sera aussi utile qu'un résultat positif puisque cela permettra d’appuyer les décisions de réduire l'utilisation du HD-MTX dans la population infantile et de soutenir le développement de thérapies alternatives. Tous les patients recevront de la radiothérapie conformationnelle (cRT) à l’issue de leur chimiothérapie d’induction suivant la pratique courante. Pour les patients dont les résidus tumoraux persistent à l’issue de la chimiothérapie d’induction et de la cRT, une augmentation de la dose de radiation de 8 Gy (sur 2 séances supplémentaires) sera immédiatement appliquée sur ces résidus, dans l’espoir de garder le contrôle local de la tumeur et de prolonger la survie globale du patient tout en maintenant sa qualité de vie. La sécurité et la tolérance relatives à cette augmentation de dose seront également évaluées.

Strate 3 :

Patients âgés de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie de par l’âge du patient au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur, la décision des parents ou du clinicien et selon les critères nationaux du pays concerné. Cette strate cherche à évaluer le bénéfice d’une chimiothérapie post chirurgicale administrée seule ou en combinaison avec du valproate. Le but est de minimiser le risque de développer une résistance au traitement tout en optimisant l’intensité des traitements chez les enfants de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie. Les données collectées apporteront de précieuses informations quant à la pertinence de l’utilisation du valproate dans le cadre d’essais internationaux.

Objectif global : 

Déterminer dans quelle mesure l’évaluation de la maladie résiduelle et le taux de résection complète peuvent être améliorés par des revues centralisées systématiques post chirurgicales des images IRM et des données d’anatomo-pathologie (en comparaison avec des contrôles historiques).

Critère de jugement principal :

Taux de résection complète (analyse descriptive).

Critères d'inclusion

Critères d’inclusion au programme global (phase de staging) :

• Résidant au sein de l’un des pays participant à l’étude
• Agé de moins de 22 ans au moment du diagnostic
• Diagnostic histologique d’épendymome confirmé par un pathologiste local, localisé ou métastatique, intracrânien ou spinal (quel que soit le grade mesuré selon la classification définie par l’OMS) incluant les variants : épendymome myxopapillaire, épendymome (à cellules claires, papillaire, tanycytique), épendymome RELA-fusion positif ou anaplasique
• Patient acceptant de faire don au centre national de référence d’anatomo-pathologie d’un bloc de tissus tumoraux fixés au formol et inclus dans la paraffine (au minimum 20 sections de 5 µm sur lames chargées avec suffisamment de matériel interprétable et au moins dix curls de 10 µm en tube Eppendorf)
• Consentement écrit du patient et/ou de ses parents ou tuteurs légaux pour la participation à l’étude proposée et acceptant de se conformer aux procédures du protocole
• Consentement écrit (spécifique au staging) pour la collecte et le transfert des données cliniques et des échantillons biologiques de l’étude
• Affilié à un régime de sécurité social lorsque cela est requis dans le pays concerné ou bénéficiaire d’un tel régime.

Critères d’inclusion aux études interventionnelles :

• Agé de moins de 22 ans au moment du diagnostic
• Nouvellement diagnostiqué avec un épendymome de grade II et III selon la classification de l’OMS incluant les variants : cellulaire, papillaire, à cellules claires, les épendymomes tanicityque ou anaplasique
• Femme en âge de procréer non enceinte ou allaitante (test de grossesse négatif à l’entrée dans l’étude).
• Hommes ou femmes en âge de procréer et acceptant l’utilisation d’un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et 6 mois après la fin de celui-ci.
• Patient et/ou leurs parents ou tuteurs légaux acceptant de respecter le calendrier des visites, le plan de traitement, les analyses de laboratoires et les procédures de l’étude.
• Pas de radiothérapie antérieure
• Pas de chimiothérapie antérieure (sauf stéroïdes pour strates 2 et 3)
• Pas de maladie coexistente non liée au moment de l’entrée dans l’étude
• Pas de signe d’infection
• Fonction médullaire satisfaisante (cf. protocole)
• Fonction hépatique satisfaisante (cf. protocole)
• Fonction rénale satisfaisante (cf. protocole)
• Pas de contre-indication à la radiothérapie et la chimiothérapie

Strate 1 :

• Agé de 12 mois et plus au moment du diagnostic
• Pas de résidus tumoraux mesurable d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude
• Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging.

Strate 2 :

• Agé de 12 mois et plus au moment de l’entrée dans l’étude
• Présence de résidus mesurables et non opérables d’emblée d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude
• Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging

Strate 3 :

• Enfant de moins de 12 mois au moment de l’entrée dans l’étude ou non éligible à la radiothérapie de par l’âge du patient au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur, la décision des parents ou du clinicien et selon les critères nationaux

Après la phase de staging, les patients ne remplissant pas tous les critères d’inclusion de l’une des strates interventionnelles pourront être inclus et suivis dans l’étude observationnelle. 

Critères de non inclusion

Critères de non inclusion au programme global :

• Diagnostic initial antérieur à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II (29 avril 2015)
• Patients présentant un épendymome de type Subépendymome ou épendymoblastome
• Age ≥ 22 ans  

Critères de non inclusion aux études interventionnelles :

• Tumeur d’une tout autre nature qu’un épendymome intracrânien
• Date du diagnostic initial antérieure à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II
• Ependymome de grade I incluant les variants de types myxopapillaires et subépendymomes
• Tumeur primaire située au niveau de la moelle épinière
• Participant à un autre essai médicamenteux pour le traitement de l’épendymome
• Agé ≥ 22 ans au moment de l’inclusion
• Contre-indication à l’administration de l’un des IMP proposés
• Sous quelque autre traitement pouvant concurrencer l’activité anti-tumorale des traitements à l’étude
• Intolérance à la chimiothérapie
• Intolérance à l’hydratation par voie intraveineuse
• Mucosites, ulcère gastroduodénal, maladie inflammatoire de l’intestin, ascite, ou épanchement pleural

Strates 1 et 2 :

• Enceinte ou allaitante 
• Non éligibles à la radiothérapie 
• Présentant toute autre condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa participation à l’étude, à l’administration des traitements à l’étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l’opinion de l'investigateur
• Imagerie reste RX malgré tout effort pour clarifier la conclusion IRM

Strate 3 :

• Atteinte rénale et /ou hépatique sévère et pré-existante,
• Antécédents familiaux d'épilepsie sévère
• Présence de maladie mitochondriale non diagnostiquée auparavant et détectée lors du dépistage réalisé dans le cadre de l’essai
• Taux d’ammonium sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
• Taux de lactate sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
• Présentant toute autre condition médicale aiguë ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa   participation à l’étude, à l'administration des traitements à l’étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l’opinion de l'investigateur