Registre des essais cliniques en France

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Centres

Descriptif de l'étude

Rationnel de l’étude :

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) représente 10 à 15% des lymphomes non Hodgkiniens (LNH) de l’enfant. Il est associé à la présence d’une translocation t(2;5) et à la formation d’une protéine hybride fusion de l’extrémité Nterminale de NPM et de l’extrémité C-terminale d’ALK. En plus des effets directs de cette protéine kinase oncogénique sur le cycle cellulaire, la surexpression d’ALK induit également une réponse immunitaire spécifique de type cellulaire et humorale. La survie globale et sans récidive à 2 ans des patients atteints d’ALCL est de 92% et 74%, respectivement. Des études récentes ont montré une corrélation directe entre la qualité de la réponse humorale (taux d’anticorps (Ac) anti-ALK) et le pronostic des ALCL ; les patients ayant un faible taux d’Ac anti-ALK ayant un plus grand risque de rechute et inversement. Cette corrélation soulève principalement 2 questions :

1. Pourquoi certains patients développent une réponse immunitaire spécifique anti-ALK alors que d’autres non ?
2. Comment stimuler la réponse immunitaire chez les patients ayant une faible immunité anti-ALK et donc à risque important de rechute ?

L’environnement tumoral, en particulier le système immunitaire, joue un rôle important dans le contrôle du développement des tumeurs. Nos travaux ont notamment révélé que certaines chimiothérapies induisaient une mort cellulaire immunogène permettant le développement d’une réponse lymphocytaire T anti-tumorale spécifique. Les cellules mourantes libèrent l’alarmine HMGB1 qui se lie au récepteur TLR4 sur les cellules dendritiques et permet l’apprêtement des antigènes tumoraux et l’activation des lymphocytes T spécifiques. Un polymorphisme de TLR4 lié à une diminution de son affinité pour HMGB1 est associé à l’apparition plus fréquente de métastases chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par anthracycline. Les cellules mourantes libèrent également un taux important d’ATP dans le microenvironnement. L’ATP se lie au récepteur P2X7 qui active ensuite la voie de la Caspase-1 qui joue un rôle essentiel pour la maturation des cytokines pro-inflammatoires, et notamment de l’IL1b/IL-1R1. L’IL-1b est nécessaire à la polarisation des lymphocytes T en lymphocytes T CD8+ secrétant de l’IFNγ. Ainsi, le polymorphisme de P2X7 lié à une faible production d’IL-1b en réponse à la fixation de l’ATP est corrélé à un risque de rechute plus important chez des patients atteints de cancer du sein ou de cancer colorectal et traités par radio-chimiothérapie. Enfin, le rôle du système immunitaire dans les lymphomes anaplasiques est également suggéré par la mise en évidence chez certains patients de mutations germinales ou de polymorphismes du gène de la perforine, une protéine qui joue un rôle clef dans la cytotoxicité des lymphocytes NK et T CD8.

Objectif de l’étude :

Il s’agit d’une étude cherchant à mieux comprendre les mécanismes biologiques associés à l’immunogénicité des lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK+ de l’enfant et de l’adolescent. L’objectif principal est d’étudier la corrélation entre le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité et la survie sans progression dans les ALCL de l’enfant.

Plan de l’étude :

Une liste des patients à inclure pour chaque centre SFCE sera préparée par le coordonnateur des études HM et ALCL. Cette liste sera envoyée à l’investigateur principal de chaque centre qui se chargera d’actualiser les dernières nouvelles, de rechercher s’il existe un ou plusieurs échantillons de sérum congelé (au diagnostic et éventuellement à la rechute) et de recontacter tous les patients vivants, au mieux lors d’une consultation ou d’un entretien téléphonique, ou sinon par courrier, pour leur proposer un prélèvement sanguin ou un prélèvement de salive pour les patients allogreffés. Pour chaque patient seront effectués :

• Un dosage des anticorps anti-ALK (sur les échantillons archivés et sur le prélèvement récent).
• Une étude du polymorphisme de TLR4, P2X7, IFNγ, R IFNγ et de la perforine par RT-PCR (discrimination allélique) et des principaux gènes de l’immunité par génotypage haut débit (Illumina Veracode®).
• Une corrélation entre la survie sans récidive, le taux d’Ac anti-ALK et le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité sera ensuite recherchée.

Critères d’évaluation :

• Polymorphismes des gènes de l’immunité.
• Taux d’anticorps anti ALK au diagnostic et à distance du diagnostic.
• Survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Patients de sexe féminin ou masculin et âgés d’au moins 3 ans
• Patients traités selon les protocoles COPAD-IGR, HM 89,91 et 97 et ALCL99 depuis 1989, et inclus dans l’étude correspondante (un enregistrement rétrospectif dans l’étude ALCL99 est possible) pour un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ (~250 patients)
• Données cliniques enregistrées dans la base de données de la SFCE
• Signature du consentement

Critères de non inclusion

• Absence d’expression d’ALK sur la tumeur
• Refus de consentement