Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Bien que la survie des enfants porteurs d’une Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) se soit améliorée, la rechute de LAL reste une cause majeure de mortalité parmi les cancers de l’enfant. Seule une étude coopérative de grande envergure peut à l’heure actuelle recruter suffisamment de patients pour répondre aux questions cliniques et biologiques que pose cette pathologie. Sous l’égide de l’IBFM-Study Group Européen, tous les groupes coopératifs européens se sont unis pour élaborer la plus grande étude mondiale sur les rechutes de LAL appelée IntReALL 2010.

L’étude IntReALL HR 2010 porte sur les patients à haut risque, patients avec des faibles taux de réponse au traitement standard de la rechute, des taux élevés de deuxièmes rechutes et pour lesquels une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) est nécessaire.

Au cours de la dernière décennie, les membres du groupe d’étude international BFM (I-BFM-SG) ont étudié l'utilisation de différentes combinaisons d'agents cytotoxiques classiques. Même avec une allogreffe, aucune de ces approches n’a amélioré le résultat avec des taux de survie à long terme ne dépassant pas 50%. Par conséquent, pour les patients HR, il est nécessaire d'étudier le potentiel curatif de nouveaux agents combinés avec les chimiothérapies habituelles. L'inhibiteur du protéasome bortezomib a montré une activité synergique et une toxicité acceptable lorsqu'il est combiné avec des corticostéroïdes, des anthracyclines et des agents alkylants chez les patients adultes atteints de cancer, et avec la dexaméthasone, la doxorubicine, la vincristine et l’asparaginase chez les enfants atteints de LAL réfractaire ou en rechute. Dans l'étude I-BFM-SG IntReALL HR 2010, le potentiel du bortezomib combiné au protocole britannique ALL-R3 comme traitement d'induction des patients à HR  pour améliorer les taux de seconde rémission complète (CR2) sera étudié dans une étude randomisée de phase II. L’induction est suivie d'une consolidation conventionnelle intensive. Après l’arrêt de l’essai, les patients porteurs de LAL-B peuvent se voir proposer de participer à un essai testant une immunothérapie en alternative à la chimiothérapie de consolidation, avant de bénéficier d’une allo-HSCT.

Objectif principal :

Amélioration du taux de seconde rémission complète après induction avec ALL R3 avec bortezomib versus sans bortezomib dans les rechutes de LAL de l’enfant.

Schéma du traitement :

• Randomisation pour la phase d’induction : comparaison de l’activité anti-leucémique et de la toxicité du protocole ALLR3 avec bortezomib (bras B) versus sans bortezomib (bras A).

Si les patients ou leurs parents refusent la randomisation mais acceptent de participer à l’étude, les enfants seront traités selon le bras A (sans bortezomib).

• Phases de consolidation : bras conventionnel.

Les phases de consolidation consistent en :

• Une phase de consolidationHC1 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR1 modifié) à la semaine 5;
• Une seconde phase de consolidationHC2 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR3 modifié) à la semaine 8 ;
• Une troisième phase de consolidationHC3 (protocole AIEOP-BFMHR2 modifié) à la semaine 11.

Après la seconde phase de consolidation, il peut être proposé aux patients et aux parents de participer à une autre étude (« the investigational window »). S’ils acceptent, les patients sortent alors de l’étude IntReALL HR 2010 après le bloc HC2 et seront traités selon un autre essai thérapeutique utilisant le bloc HC3 comme comparateur. Cet essai industriel est mené par Amgen avec le Blinatumomab.

Le traitement se poursuit ensuite par une allogreffe de cellules souches à la semaine 15. Cette procédure ne fait pas partie de l’étude IntReALL HR 2010.

En cas de maladie résiduelle (MRD) persistante (≥ 10−³) à la semaine 11, le centre coordonnateur national sera contacté pour mettre en place un traitement individuel selon les recommandations.

Critères d'inclusion

• Enfants âgés de moins de 18 ans à l’inclusion
• Diagnostic d’une 1^ère rechute de LAL B ou T morphologiquement confirmée
• Respectant les critères HR
• Patient inclus dans un centre participant
• Formulaire de consentement signé
• Démarrage de traitement qui tombe à la même période que l’étude
• Aucune participation dans d’autres études 30 jours avant l’inclusion qui interfèrerait avec le protocole, sauf les études sur la LAL primaire

Critères de non inclusion

• LAL positive t(9,22) ou transcritBCR/ABL.
• Grossesse avérée ou test de grossesse positif (échantillon d’urine positif : β-HCG>10 U/l)
• Adolescents sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception effective (Index de Pearl <1) jusque 2 années après la fin de la thérapie anti-leucémique
• Allaitement au sein
• Rechute suite à une greffe de moelle
• Neuropathie de grade CTC-AE > II
• L’ensemble ou des parties essentielles du protocole sont refusés, soit par le patient lui-même/elle-même soit par un tuteur légal
• Sujet mineur, capable de s’opposer, émettant une objection sur sa participation à l’étude
• Sujets étant dépendant de l’investigateur
• Maladie concomitante grave qui ne permet pas un traitement selon le protocole, à la discrétion des investigateurs (par exemple les syndromes de malformations cardiaques, troubles du métabolisme)
• Sujets qui ne veulent ou ne peuvent se conformer aux procédures de l’étude
• Sujets privés de liberté