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COTESARC - Etude multicentrique, menée en ouvert, de Phase I/II visant à évaluer la combinaison d’un inhibiteur de MEK et d’un anti-PDL1 chez des patients pédiatriques et adultes présentant un sarcome des tissus mous de stade avancé ou métastatique

Ouvert aux inclusions

COTESARC - Etude multicentrique, menée en ouvert, de Phase I/II visant à évaluer la combinaison d’un inhibiteur de MEK et d’un anti-PDL1 chez des patients pédiatriques et adultes présentant un sarcome des tissus mous de stade avancé ou métastatique

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PathologieSarcome des tissus mous de stade avancé ou métastatiqueStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeA partir de 6 moisRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée), ImmunothérapieNombre d'inclusions attendues en France 120
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2024-02-01Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-04-24
Durée de participationLe traitement sera poursuivi en l’absence de progression ou d’intolérance. Les patients seront suivis tous les 3 mois après la fin du traitement.
N° EUDRACT2019-000987-80N° ClinicalTrials.govNCT04216953
Promoteur international
Non renseigné
Promoteur Français
Centre Léon Bérard - Lyon
Investigateur principal
Dr Nadège CORRADINI
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Contexte :

Les sarcomes des tissus mous (STM) constituent un groupe de tumeurs rares d'origine mésenchymateuse, qui représentent 1% de tous les cancers chez l'adulte et jusqu'à 10% des cas de cancers chez l'enfant. Malgré la chirurgie initiale associée à la radiothérapie et/ou chimiothérapie, des métastases se développent chez 25 à 50% des patients. La chimiothérapie n’a qu’une efficacité limitée en phase métastatique avec une médiane de survie de 12 à 18 mois (Blay J-Y, 2003 ; Van Glabbeke M, 1999; Judson I. 2014). Il existe donc un besoin urgent de thérapies plus efficaces pour ces patients.

La combinaison des immunothérapies avec d’autres thérapies telles que la radiothérapie, la chimiothérapie, des thérapies ciblées ou d’autres agents immunomodulateurs, a permis d’améliorer l’efficacité des immunothérapies dans certains types histologiques.

L’hypothèse de la combinaison proposée est la suivante : le cobimetinib via l’inhibition de MEK1/2 pourrait modifier le microenvironnement tumoral et

améliorer la réponse des cellules T contre les cellules tumorales. Par conséquent, l'ajout de cobimetinib à l’atezolizumab pourrait améliorer la reconnaissance immunitaire et se traduire par une meilleure activité anti tumorale.

 

Déroulement de l’étude :

Il s’agit d’une étude multicentrique, menée en ouvert, de phase I/II avec 2 parties :

  • Safety run in : 9 à 36 patients pédiatriques âgés de 6mois à 12 ans
  • Phase II : 80 patients dont au moins 20 patients pédiatriques (les patients pédiatriques de l’étape de safety run traité au palier de dose de cobimetinib sélectionné pour la phase II sont inclus dans cet effectif de la Phase II).

 

Objectif principal :

  • Safety run in : Confirmer la tolérance du cobimetinib en combinaison avec l’atezolizumab chez des patients pédiatriques (≥ 6 mois à <12 ans) atteints de STM en phase avancée/métastatique.
  • Phase II : Evaluer l’activité clinque du cobimetinib en association avec l’atezolizumab chez des patients atteints de STM en phase avancée/métastatique dans 4 cohortes histologiques :

1) Rhabdomyosarcomes (RMS),

2) Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique (MPNST),

3) Sarcomes à génomique complexe,

4) Sarcomes à génomique simple

 

Objectifs secondaires :

  • Définir le profil de tolérance de la combinaison thérapeutique évaluée.
  • Documenter l‘activité clinique de la combinaison thérapeutique évaluée

 

Critère de jugement principal :

  • Safety run in : Incidence des toxicités sévères au cours du 1er cycle de traitement (voir définition en section statistique).
  • Phase II : Taux de non progression après 16 semaines de traitement (PFR16w).


Critères d'inclusion
  • Patients de sexe masculin ou féminin âgés d’au moins :
    • Cohorte adulte et adolescents-jeunes adultes : 12 ans le jour de la signature du consentement.
    • Cohorte pédiatrique: 6 mois et au maximum 11 ans le jour de la signature du consentement.
  • Diagnostic histologique de sarcome des tissus mous, confirmé par un pathologiste du réseau RRePS, parmi les 4 cohortes ci-dessous :
    • Rhabdomyosarcomes,
    • Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique,
    • Sarcome à génomique complexe
    • Sarcome à génomique simple
  • Disponibilité de matériel tumoral représentatif fixé en formaline et inclus en paraffine (FFIP) de la tumeur primitive ou de métastases accompagné d’un CR histologique pour l’étape de pré-screening moléculaire (si un screening moléculaire a déjà été réalisé pour ce patient selon le panel FOneHEME, ce screening moléculaire peut ne pas etre obligatoire après validation par le promoteur).
  • Documentation du statut de la voie des MAPK et de la charge mutationnelle avant le C1J1.
    • Ce pré-screening moléculaire sera centralisé et réalisé par Foundation medicine (Test FOne HEME). Les résultats de ce pré-screening doivent être disponibles avant le C1J1.
    • Tous les types moléculaires sont éligibles.
    • Idéalement ce pré-screening devra être initié au cours d’une ligne de chimiothérapie pour la maladie avancée/métastatique (c-à-d en amont d’une potentielle progression de la maladie) afin de permettre le début des traitements de l’étude au cours de la prochaine ligne thérapeutique. Les traitements de l’étude ne pourront pas être initiés avant la documentation d’une progression de la maladie selon RECIST V1.1.
  • Traitement antérieur par chimiothérapie à base d’anthracycline (en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique). (Note : critère non obligatoire pour les rhabdomyosarcomes).
  • Traitement antérieur par au moins une ligne de chimiothérapie en phase avancée/métastatique avant le C1J1.
  • Documentation radiologique de progression de la maladie selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
  • Présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
  • Obligatoire pour les patients adultes seulement : Présence d'au moins une lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible pour une biopsie de novo par voie percutanée sans risque inacceptable et permettant le prélèvement d'au minimum 4 cores à l'aide d'une aiguille de biopsie d'au moins 16-gauge.
  • Statut de performance :
  • Selon le score de Lansky pour les patients <12 ans ≥ 70%;
  • Selon le score de Karnofsky pour les patients ≥12 ans ≥ 70%;
  • Selon l’échelle ECOG pour les patients adultes : 0 ou 1.
  • Espérance de vie d’au moins 16 semaines.
  • Fonction normale des principaux organes.
  • Résolution de toute toxicité liée aux traitements anti-cancéreux antérieurs (c-à-d ≤ Grade 1 à l’exception de l’alopécie (tous grade) ou neuropathie de Grade 2, des valeurs biologiques du critère I12).
  • Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sérique négatif avant le C1J1 et accepter l’utilisation de contraception efficace à compter du test de grossesse négatif et jusqu’à 6 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
  • Les hommes fertiles et sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu'à 5 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
  • Signature du consentement éclairé par le patient, et ses parents/ représentant légal selon l’âge du patient, avant le début de toute procédure du protocole et accord du patient, et de ses parents/représentant légal selon l’âge du patient, de se conformer aux visites/procédures du protocole.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
Critères de non inclusion
  • Sarcome des tissus mous considéré comme curable par chirurgie ou radiothérapie.
  • Traitement antérieur par cobimetinib ou tout autre inhibiteur de MEK.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle du système immunitaire incluant anti−CTLA-4, anti−PD-1, ou anti−PD-L1.
  • Patients présentant des antécédents de réactions allergiques sévères ou toute réaction d’hypersensibilité :
  • A des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion,
  • A des composés biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO),
  • A l’un des composants de la formulation de l’atezolizumab.
  • A l’un des composants de la formulation du cobimetinib.
  • Antécédent de syndrome de malabsorption ou toute autre condition qui pourrait altérer l’absorption de traitements oraux.
  • Présence de métastases au niveau du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.

Note : les patients présentant des métastases du SNC traitées et asymptomatiques sont éligibles à condition que tous les critères ci-dessous soient satisfaits :

  • Présence d’une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 en dehors du SNC.
  • Absence d’antécédent d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moëlle épinière.
  • Métastases limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle (c’est-à-dire absence de métastases au niveau du mésencéphale, de la protubérance annulaire, du bulbe rachidien ou de la moëlle épinière).
  • Absence de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant l’initiation des traitements de l’étude ou de radiothérapie cérébrale totale dans les 14 jours précédant l’initiation des traitements de l’étude, ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours avant l’initiation des traitements de l’étude.
  • Absence de progression intermédiaire entre la fin du traitement ciblant le SNC et l’initiation des traitements de l’étude.
  • Pas de prise de corticostéroïdes pour le traitement des métastases cérébrales. La prise d’un traitement anticonvulsivant à dose stable est acceptable.

Note : Les patients asymptomatiques avec des métastases du SNC diagnostiquées au cours du screening peuvent être inclus après un traitement par radiothérapie ou chirurgical, sans nécessité de réaliser à nouveau l’imagerie cérébrale de sélection.

  • Antécédent ou évidence de rétinopathie d’après consultation ophtalmologique, considéré comme facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, choriorétinopathie séreuse centrale, occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou dégénérescence maculaire néovasculaire.
  • Fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) < limite institutionnelle inférieure (selon l’âge) ou 50%.
  • Antécédent de syndrome congénital du QT long ou valeur de QTc > 450ms avant C1J1.
  • Patients utilisant ou devant utiliser pendant l’étude, ou ne respectant la période minimale de « wash-out » des traitements listés.
  • Patients ayant présenté un autre type de cancer qu’un STS dans les 5 ans précédant le C1J1 à l’exception de cancers présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traités par un traitement à visée curative (comme par exemple les carcinomes in situ du col utérin, les carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes, les cancers localisés de la prostate ou les carcinomes canalaires in situ traités par chirurgie à visée curative).
  • Antécédents de maladie auto-immune incluant mais n’étant pas limité aux maladies suivantes : myasthénie auto-immune, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren’s, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes :
    • Les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d’un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution.
    • Les patients avec un diabète de type I contrôlé.
    • Les patients souffrant d’eczéma, de psoriasis, de névrodermite circonscrite ou de vitiligo avec uniquement des symptômes cutanés (les patients avec une arthrite psoriasique ne sont pas éligibles) pourront être inclus s’ils répondent aux critères ci-dessous :
  • Rash couvrant moins de 10% de la surface corporelle,
  • Maladie bien contrôlée et ne nécessitant l’usage que de stéroïdes topiques peu puissants,
  • Pas d’aggravation aigue de la maladie dans les 12 derniers mois ayant nécessité un recours aux traitements suivants : PUVA [psoralènes et rayons ultraviolets A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, stéroïdes puissants ou oraux).
  • Patient positif pour le VIH, ou présentant une hépatite B ou C active, ou toute autre infection active.
  • Tuberculose active.
  • Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe pour un précédent cancer.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive sur imagerie médicale (TDM thoracique) lors du screening.
  • Patient présentant un risque élevé d’hémorragie ou un antécédent de coagulopathie.
  • Patiente enceinte ou allaitante.