Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude multicentrique en ouvert de phase I/II avec escalade de dose, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et l’efficacité préliminaire du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides avec activation possible ou connue de la voie RAS/RAF/MEK/ERK contre lesquelles les traitements standards se sont montrés inefficaces (c.-à-d. tumeurs récidivantes ou réfractaires) ou non tolérés, ou contre lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement standard curatif.

Objectifs de l’étude :

• Objectif d’innocuité (principal)
  • Evaluer l’innocuité et la tolérance du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte, avec détermination de la dose maximale tolérée (DMT) ou de la dose maximale administrée (DMA) et identification des toxicités limitant la dose (TLD).
• Objectif pharmacocinétique
  • Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte.
• Objectif d’efficacité
  • Evaluer l’action anticancéreuse du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs cérébrales ou solides, mesurée par le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse objective (DRO) et la survie globale (SG).
• Objectif de détermination de la dose
  • Identifier les doses recommandées en phase II pour le cobimétinib sous forme de suspension et de comprimé chez les enfants en fonction des résultats d’innocuité, de PK et d’efficacité mesurés.

Critère d’évaluation principal :

• Critères d’évaluation de l’innocuité :
  • Incidence et nature des TLD ;
  • Nature, fréquence, gravité et chronologie des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les événements indésirables d’intérêt particulier ;
  • Modification des signes vitaux, signes physiques et résultats des analyses biologiques pendant et après l’administration de cobimétinib ;
  • Courbes de croissance (par rapport aux normes de taille et de poids en fonction de l’âge) en tenant compte de la croissance du patient à la visite de référence ;
  • Schéma de développement (par rapport aux normes d’apparition des premières règles [pour les patientes] et de développement pubertaire) en tenant compte du développement du patient à la visite de référence.
  • Critères d’évaluation pharmacocinétiques
  • Le critère d’évaluation PK pour cette étude est le suivant :
  • Afin de caractériser la PK du cobimétinib chez les enfants, les paramètres PK suivants seront évalués suite à l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses : valeurs plasmatiques maximales (concentration observée, temps jusqu'à la concentration maximale), exposition totale (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps de 0 à 24 heures [ASC0-24]) et clairance apparente.

• Critères d’évaluation de l’efficacité :

• le TRO, défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse partielle ou totale pour les patients dont la maladie est mesurable ou présentant un neuroblastome avec maladie évaluable à l’inclusion, ou une réponse complète chez les patients dont la maladie n’est pas mesurable, mais évaluable à l’inclusion (sauf patients présentant un neuroblastome), en deux occasions consécutives à 4 semaines d’intervalle au minimum, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG et les critères RECIST version 1.1 pour les patients ayant un autre type de tumeur ;
• la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre l’initiation du traitement à l’étude et le premier événement documenté d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG dans la phase d’expansion en plus des critères RECIST version 1.1 et les critères RECIST version 1.1 pour les patients avec un autre type de tumeur, ou le décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

Déroulement de l’étude :

Les patients seront recrutés à l’aide d’un système interactif de réponse en ligne (IWR pour « interactive web response ») au sein de deux phases :

• Une phase d’escalade de la dose et une phase d’expansion à la dose recommandée. Au cours de la phase d’escalade de dose, des cohortes de 3 à 6 enfants (≥6 mois à < 18 ans) seront évaluées à des niveaux de dose croissants afin de déterminer la DMT ou la DMA du cobimétinib chez les enfants atteints de tumeurs solides avancées. La DMT ou la DMA de chaque forme galénique (comprimé et suspension) sera établie par escalades de dose distinctes.
• Une fois la DMT ou la DMA établie, des enfants ( 6 mois à < 18 ans) seront recrutés en phase d’expansion et seront traités à la dose recommandée, qui sera égale ou inférieure à la DMT ou à la DMA, telle que déterminée par le promoteur.

Les patients adultes de 18 ans ou plus présentant des types de tumeurs pédiatriques peuvent participer à cette étude mais uniquement pendant la phase d’expansion. Ces patients adultes recevront la dose fixe pour adultes. Il est prévu de recruter environ 70 patients dans les phases d’escalade de dose et d’expansion initiale de cette étude, dans environ 30 centres d’investigation en Europe et en Amérique du Nord.

En cas d’observation d’un signal d’efficacité au cours de la première étape d’expansion pour l’évaluation initiale de la réponse, jusqu’à 30 patients supplémentaires par cohorte pourront être recrutés dans la deuxième étape d’expansion à des fins d’évaluation complémentaire de la réponse.

Critères d'inclusion

• Signature du formulaire de consentement éclairé

• Signature de l’assentiment éclairé de l’enfant, s’il y a lieu, en fonction de l’âge du patient et des modalités nationales ou du centre investigateur
• Pour la phase d’escalade de la dose des comprimés : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans
• Pour la phase d’escalade de la dose de la suspension : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans

Les patients âgés de < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées.

• Pour la phase d’expansion : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 mois (≥ 6 ans si la suspension n’est pas disponible) à < 30 ans.

Les patients âgés de ≥ 6 mois à < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension dans la phase d’escalade de dose et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées

Dans des cas exceptionnels de récidive de tumeur pédiatrique chez des patients âgés de ≥ 30 ans, le promoteur pourra envisager de renoncer à la limite d’âge avec l’approbation du moniteur médical. Cette exception sera réservée aux patients souffrant de maladies pédiatriques (p. ex., neuroblastome) pour lesquels il est peu probable qu’il existe d’autres études cliniques, et ne s’appliquera pas aux patients souffrant de tumeurs survenant typiquement aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte (p. ex., GHG). Le promoteur pourra décider d’interrompre le recrutement des patients âgés de 18 ans ou plus à tout moment au cours de l’étude afin de garantir le recrutement d’un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans

• Être en mesure de respecter les exigences du protocole de l’étude, de l’avis de l’investigateur
• Tumeurs pour lesquelles un traitement antérieur s’est montré inefficace (c.-à-d. tumeur récidivante ou réfractaire) ou non toléré ou pour lesquelles il n’existe pas de traitement standard
• Tumeurs pour lesquelles la voie RAS/RAF/MEK/ERK joue un rôle avéré ou possible. Le diagnostic DOIT correspondre à l'un des types de tumeur suivants :

Les gliomes du système nerveux central, y compris les gliomes de haut et de bas grade et les gliomes infiltrants du tronc cérébral (DIPG) ;

Pour la phase d’expansion initiale, la preuve de l’activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK est nécessaire (d’après l’analyse locale d’un échantillon à la date du diagnostic ou à tout point dans le temps avant l’inclusion) et doit être approuvée par le moniteur médical pour l’inclusion.

Les rhabdomyosarcomes embryonnaires et autres sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes ;

Les neuroblastomes ;

Les mélanomes ;

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques ;

Les tumeurs rhabdoïdes, y compris les tumeurs rhabdoïdes ou tératoïdes atypiques

Les tumeurs des groupes suivants qui, de l’avis de l’investigateur, menacent le pronostic vital du patient, entraînent des symptômes sévères (dont des douleurs sévères) ou sont proches des structures vitales :

Les tumeurs associées à la neurofibromatose 1 (nf1) (dont les neurofibromes plexiformes)

Les schwannomes

Toute tumeur solide ou cérébrale apparue chez un patient souffrant d’une autre rasopathie (de type syndrome de noonan) ;

Toute tumeur solide ou cérébrale dont le profil moléculaire a montré une activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK, avec l’approbation du moniteur médical

• Le diagnostic tumoral doit être confirmé par histologie ou cytologie au moment du diagnostic ou au moment de la rechute, sauf dans le cas suivant :

Le DIPG ainsi que les gliomes des voies optiques n’exigent pas de confirmation histologique si les clichés radiographiques suffisent à formuler un diagnostic et que les normes de soins institutionnelles n’imposent pas de pratiquer une biopsie pour le diagnostic

• Stade actuel de la maladie pour lequel il n’existe pas de traitement curatif connu ou pour lequel aucun traitement n’a permis de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Maladie mesurable selon les critères INRC modifiés, RANO pour le GHG, RANO pour le GBG, ou RECIST version 1.1 (selon le cas) ou évaluable par des examens de médecine nucléaire, l’immunocytochimie, les marqueurs tumoraux ou autres examens fiables
• Il est obligatoire de pouvoir disposer de tissu tumoral au moment du recrutement dans l’étude. Un bloc de tissu tumoral archivé ou une série de 15 lames non colorées de tissu fraîchement coupé disponibles, et/ou volonté de se soumettre à une microbiopsie ou à une biopsie-exérèse avant le recrutement sont acceptés. Les échantillons issus d’aspirations à l’aiguille fine, de biopsies par brossage ou de lavages ne sont pas acceptés. Les patients qui disposent de tissus archivés doivent disposer d’au moins 15 lames. Les patients qui disposent de moins de 15 lames pourront être éligibles à l’étude après approbation du moniteur médical
• Score fonctionnel de Lansky ou score de Karnofsky ≥ 50 %
• Espérance de vie ≥ 3 mois, de l’avis de l’investigateur
• Pour les patientes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des moyens de contraception, et accepter de ne pas faire de don d’ovocyte, tel que défini ci-dessous :

Les patientes doivent accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser une ou plusieurs méthodes contraceptives associées permettant d’obtenir un taux d’échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude. Les patientes ne doivent pas faire de don d’ovocyte pendant la même période.

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables.

Les exemples de méthodes contraceptives qui ont un taux d’échec < 1 % par an comprennent les implants hormonaux, l’utilisation établie et correcte d’une association de contraceptifs hormonaux par voie orale ou par injection et certains dispositifs intra-utérins. Sinon, deux méthodes (p. ex., deux méthodes barrières comme le préservatif et la cape cervicale) peuvent être associées pour atteindre un taux d’échec  1 % par an. Les méthodes barrière doivent toujours être associées à un spermicide.

• Pour les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer ou enceinte : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser un préservatif pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables

• Pour les patients de sexe masculin : accepter de ne pas faire don de son sperme pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude
• Fonction hématologique et fonction des organes cibles suffisantes, définies par les analyses biologiques ci-dessous, obtenues dans les 28 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude :

• NAN ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Numération plaquettaire ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Hémoglobine ≥ 8 g/dl (transfusion acceptable pour répondre à ce critère)
• Bilirubine ≤ 1,5 X  la limite supérieure de la normale (LNS) selon l’âge
• ASAT et ALAT ≥ 2,5 X LSN selon l’âge
• Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN selon l’âge ou clairance de la créatinine (mesure radio-isotopique du débit de filtration glomérulaire) > 70 ml/min/1,73 m2

• Fraction de raccourcissement (FR) ≥ 30 % et fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à la visite de référence, déterminée par échocardiographie ou angiographie isotopique MUGA dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude

Selon les normes institutionnelles, on pourra utiliser indifféremment la FR ou la FEVG pour le recrutement lorsqu’une seule mesure est disponible ; si les deux mesures sont réalisées, alors les deux valeurs doivent répondre aux critères ci-dessus

• Poids corporel supérieur ou égal à 20 kg si la suspension n’est pas disponible

Critères de non inclusion

• Femme enceinte, allaitante, ou envisageant une grossesse pendant la durée de l’étude

Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude

• Traitement antérieur par cobimétinib ou autre inhibiteur de mek (l’utilisation antérieure de sorafénib est autorisée)
• Traitement par une chimiothérapie à haute dose avec sauvetage par greffe de cellules souches (transplantation autologue de cellules souches) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par une chimiothérapie (autre que la chimiothérapie à haute dose décrite ci-dessus) ou par thérapie de différenciation (à l’acide rétinoïque notamment) ou par immunothérapie (de type traitement par anticorps anti-gd2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou, si le traitement contient des nitrosourées, dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude ; l’investigateur peut déroger à cette exigence si le patient a récupéré d’une toxicité thérapeutique à un grade précisé dans le protocole, avec l’approbation du moniteur médical
• Traitement par une radiothérapie thoracique ou médiastinale dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par thérapie hormonale (sauf hormonothérapie substitutive ou contraceptifs oraux), immunothérapie, thérapie biologique ou phytothérapie anticancéreuse dans les 4 semaines ou  5 demi-vies, le plus court des deux, précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par un facteur de croissance hématopoïétique de longue durée d’action dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou par un facteur de croissance hématopoïétique de courte durée d’action dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par un traitement expérimental (à l’exception des traitements anticancéreux décrits ci-dessus) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Nécessité d’instaurer une corticothérapie ou d’augmenter la dose de corticoïdes dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par le millepertuis, par hyperforine ou par tout médicament fortement inhibiteur ou inducteur du cyp3a dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Consommation de jus de pamplemousse dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Toute toxicité (hormis l’alopécie et l’ototoxicité) due à un traitement antérieur qui n’est pas revenue à un grade inférieur ou égal à 1 (selon les critères nci ctcae version 4.0) à la sélection, sauf dans les cas autorisés dans les critères d’inclusion ou d’exclusion
• Intervention chirurgicale importante ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines qui précédent le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale pendant la durée de l’étude

La mise en place d’un dispositif d’abord vasculaire ou les chirurgies mineures sont autorisées si le site d’intervention est cicatrisé avant le début du traitement à l’étude

• Infection active connue (hormis une infection fongique du lit de l’ongle) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et qui n’a pas complètement disparu
• Antécédents d’hémorragies du snc de grade supérieur ou égale à 2
• Antécédents d’hémorragies du snc dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude. Il est possible de déroger à ce critère à la demande de l’investigateur si l’hémorragie du snc était asymptomatique, avec l’approbation du moniteur médical
• Pour les patients ayant une tumeur cérébrale, l’emploi d’anticoagulants la semaine précédant l’initiation du traitement à l’étude
• Antécédents ou signes d’une pathologie rétinienne à l’examen ophtalmologique, considérée comme un facteur de risque ou comme le signe d’un décollement de la rétine neurosensorielle, d’une choriorétinopathie séreuse centrale, d’une rétinopathie néovasculaire ou d’une rétinopathie des prématurés
• Hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament à l’étude
• Incapacité à avaler des médicaments par voie orale
• Absorption intestinale réduite
• Antécédent de greffe de moelle osseuse allogène ou de transplantation d’un organe plein
• Toute autre maladie, trouble métabolique ou psychologique, anomalie à l’examen clinique, ou anomalie des analyses biologiques faisant raisonnablement suspecter une maladie ou une pathologie contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou exposant le patient à un risque inacceptable de complications thérapeutiques
• Consommation actuelle de drogues ou d’alcool, ou dépendance qui pourraient compromettre le respect des obligations de l’étude, de l’avis de l’investigateur