Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

* Pour les inclusions rétrospectives, 300 cas de tumeurs primitives malignes du foie ont été identifiées par différentes sources de données (études SIOPEL, cohorte FCCSS, registres hospitaliers, registre national des tumeurs solides de l’enfant, RNTSE) depuis 1990 et inclus dans la base de données clinico-biologique HEPATBIO.

Pour les inclusions prospectives, on peut estimer leur nombre à environ 20 patients par an pour les hépatoblastomes, 2-3 pour les carcinomes hépatocellulaires et d ‘autres rares tumeurs primitives du foie d’histologie différente (carcinome fibrolamellaire, adénome, etc)

• Contexte médical et scientifique

Les tumeurs hépatiques de l’enfant constituent un groupe hétérogène de tumeurs. Les tumeurs malignes sont les plus fréquentes (60% des tumeurs primitives du foie) mais elles représentent uniquement 1.2 à 5% de tous les cancers pédiatriques. La tumeur maligne hépatique la plus fréquente de l’enfant est l’hépatoblastome (HB), suivie par les carcinomes hépatocellulaires (CHC) et les sarcomes. Les hépatoblastomes (tumeurs embryonnaires) et les CHC sont des tumeurs ayant une composante hépatocellulaire majoritaire ou exclusive. Malgré des traitements combinant chimiothérapie et chirurgie, des résistances peuvent survenir et près d'un enfant sur quatre ne peut être guéri. Ces tumeurs étant rares, il est difficile d'étudier un grand nombre de cas pour repérer des caractéristiques communes liées à la réponse aux traitements

• Objectifs du projet

Le projet vise à construire une base de données multidisciplinaire intégrée, clinico-radiologico-biologique, de tumeurs hépatocellulaires pédiatriques pour faciliter l’identification des mécanismes de cancérisation, la classification de ces tumeurs et le développement d’outils moléculaires permettant leur pronostic. Il s’agit de favoriser la compréhension de la résistance aux traitements et identifier de nouveaux traitements.

• Description des données et de leurs modalités de mutualisation, structuration et partage

La base de données multidisciplinaire intégrée PeLiCan inclura des données rétrospectives de 300 patients traités pour des tumeurs épithéliales malignes du foie (HB et CHC), organisées en modules, et issues de bases de données existantes avec pour objectif d’être progressivement enrichies de nouvelles variables et médias :

1. Un module clinique comportant des données relatives au diagnostic, aux traitements et au suivi des patients, ainsi que des données chirurgicales pré, per et post opératoire avec complications à court et long terme. Ces données cliniques et chirurgicales seront issues de la base de donnée HEPATOBIO, APHP).
2. Un module radiologique comportant des données relatives aux résultats des explorations réalisées au diagnostic et sous traitement, revues par 2 experts radiologues, issues de la base de données HEPATOBIO ou en cours d’acquisition, associées des imageries stockées au format DICOM.
3. Un module anatomo-pathologique comportant des données relatives aux résultats histologiques des biopsies et chirurgies, relues par 2 experts pathologistes. Ces données seront issues de la base de données HEPATOBIO ou en cours d’acquisition, associées des lames numériques (CRC, U1138; HEPATOBIO).
4. Un module biologie, comportant :
   1. Des données moléculaires disponibles ou en cours d’acquisition (CRC-U1138 Inserm-Université de Paris; Inserm-Université de Bordeaux U1035, Xentech Evry) incluant du séquençage d’ADN (par génome complet (WGS), exome entier (WES) et séquençage ciblé), de la méthylation (par des méthodes de séquençage au bisulfite de représentation réduite, RRBS ou par amplification multiplex de sondes dépendant d’une ligation, MLPA), du séquençage de micro-ARN et des données d’expression (de type RNAseq et RPPA),
   2. Des données de lignées cellulaires établies ou xénogreffe (PDX, patient-derived xenograft) avec réponse aux médicaments (CRC-U1138, Xentech, en cours d’acquisition.

Nous nous appuierons sur la structure d'une base de données développée au CRC-U1138, en partenariat avec la Société EBCI, intégrant des données multidisciplinaires de tumeurs hépatiques adultes. Plusieurs modules de cette base seront adaptés et implémentés dans la base de données PeLiCan: suivi des échantillons; suivi clinique et biologique; réponse au médicament dans les lignées cellulaires; images histologiques numériques avec examen par consensus; catalogue de mutations somatiques, réarrangements chromosomiques, profil transcriptomique, signatures mutationnelles suivant un format TCGA et COSMIC. Le module d'imagerie radiologique reste à développer conformément à la politique de partage des données de l'hôpital.

• Résultats attendus

L'intégration de toutes ces données multidisciplinaires au sein de la base PeLiCan doit nous permettre d'identifier des marqueurs prédictifs de la résistance à la chimiothérapie (facteurs cliniques, biologiques, histologiques, moléculaires ou encore d'imagerie) et de nouveaux traitements pour contourner ces résistances.

Critères d'inclusion

Pour inclusion dans la base de données clinique :

• Enfants, adolescents et jeunes adultes (≤ 25 ans au moment du diagnostic) avec une tumeur hépatique primitive diagnostiquée après le 01/01/1990 et traités en France. Sources : HEPATOBIO et CRB national français des tumeurs hépatiques adultes chez les patients entre 18 et 25 ans.
• Consentement éclairé à l'informatisation des données et analyses génétiques signées par le patient ou par parents ou représentants légaux si le patient est mineur selon la loi française et HEPATOBIO processus.
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’informatisation des données du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur.

Pour les inclusions rétrospectives, 300 cas de tumeurs primitives malignes du foie ont été identifiées depuis 1990.

Pour les inclusions prospectives, on peut estimer leur nombre à environ 15 patients par an pour les hépatoblastomes, 2-3 pour les carcinomes hépatocellulaires et une douzaine de tumeurs primitives du foie d’histologie différente.

Critères de non inclusion

• Non-respect des critères d’inclusion
• Les participants adultes, parents/représentants légaux peuvent retirer leur consentement et demander à ce que leur enfant sorte du projet à n’importe quel moment et quelle qu’en soit la raison, sans que cela n’influe sur la prise en charge thérapeutique ou les soins. Les échantillons tissulaires seront alors retournés aux pathologistes référents et les fluides aux biologistes qui avaient initialement adressé les échantillons au CRB Paris Sud