Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

  ⁎IMPORTANT :

Les groupes Classe 1A et la cohorte phase 2 sont closes et les groupes Classe 1B et Classe 2 sont ouverts aux inclusions.

Il s'agit d'une étude internationale de phase I/II, multicentrique, en ouvert et à un seul bras, visant à déterminer une dose recommandée d'InO, administrée par voie intraveineuse, chez des patients pédiatriques atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) CD22 récidivante/réfractaire et exprimant, et à estimer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la dose d'InO sélectionnée et à évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie au sein de cette population de patients. De plus, une cohorte exploratoire portant sur d'autres tumeurs malignes à cellules B exprimant le CD22 sera évaluée.

Ce protocole porte sur 2 classes de maladie :

Classe 1 : LAL à précurseurs de cellules B (LAL-B) récidivante/réfractaire (R/R) et exprimant le CD22

Dans la classe 1, c'est-à-dire la classe LAL-B, trois cohortes différentes de patients sont envisagées :

• Classe 1A : au sein de cette cohorte, nous déterminerons la dose maximale tolérée (DMT) ou la Dose Recommandée de Phase 2 (DRP2) de l'InO en monothérapie, grâce à un schéma Rolling 6.
• Cohorte de phase 2 : au sein de cette cohorte, nous évaluerons l'activité préliminaire (taux de réponse globale (TRG), défini comme le taux de patients achevant une rémission totale [RT], une rémission totale avec un rétablissement hématologique incomplet [RTi], ou une RT avec un rétablissement plaquettaire incomplet [RTp]) après l'InO en monothérapie, à l’aide d’un modèle à une étape.
• Classe 1B : au sein de cette cohorte, nous déterminerons la dose DRP2 de l'InO en association avec une chimiothérapie de réinduction, à l’aide d’un modèle Rolling 6. Cette cohorte sera ajoutée au protocole dans le cadre d'une modification de ce dernier à une étape ultérieure une fois que l’InO en monothérapie a été établi.

Classe 2 : autres tumeurs malignes à cellules B exprimant le CD22

Critères d'inclusion

Âge : Les patients doivent avoir 1 an ou plus, et moins de 18 ans, au moment du recrutement.

Critères supplémentaires pour la Classe 1A seulement :

• Les 3 premiers patients atteints d'une LAL-B recevant la posologie 1 doivent être âgés entre 6 et 17 ans.
• Puis, au moins 2 patients supplémentaires devront être recrutés (entre 1 an et 6 ans) pour recevoir la même posologie.
• Une fois cette exigence remplie, les posologies conséquentes nécessiteront le recrutement de patients âgés entre 1 et 17 ans.
• Dans le cas où 2 patients plus jeunes ne seraient pas déjà recrutés, des patients âgés entre 6 jusqu’à moins de 18 ans pourront continuer d'être recrutés pour la posologie 1, jusqu'à ce que 6 patients soient recrutés au maximum.

Classe 1A : Diagnostic

Les patients doivent présenter l'une des affections suivantes :

• LAL-B récidivante pour la première fois suite à une GCSH allogénique
• LAL-B récidivante pour la deuxième fois ou plus ou LAL-B réfractaire

• Maladie réfractaire ; le terme « réfractaire » étant utilisé pour caractériser les patients nouvellement diagnostiqués dont le traitement d'induction a échoué après au moins 2 cycles antérieurs sans atteindre de rémission, ou les patients présentant une première récidive réfractaire après 1 cycle antérieur de réinduction, sans atteindre de rémission

ET doivent satisfaire aux critères suivants :

• Les patients doivent avoir un résultat M2 ou M3 au bilan médullaire (≥ 5 % de blastes selon l'examen morphologique).
• Le clone malin doit être positif à l'antigène de surface du CD22 (soit dans la moelle osseuse, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.
• Les 6 premiers patients doivent avoir un résultat M3 au bilan médullaire (≥ 25 % de blastes selon l'examen morphologique).

Cohorte de phase II : Diagnostic

Les patients doivent présenter l'une des affections suivantes :

• LAL-B récidivante pour la première fois suite à une GCSH allogénique
• LAL-B récidivante pour la deuxième fois ou plus ou LAL-B réfractaire
• Maladie réfractaire ; le terme « réfractaire » étant utilisé pour caractériser les patients nouvellement diagnostiqués dont le traitement d'induction a échoué après au moins 2 cycles antérieurs sans atteindre de rémission, ou les patients présentant une première récidive réfractaire après 1 cycle antérieur de réinduction, sans atteindre de rémission

• ET doivent satisfaire aux critères suivants :
• Les patients doivent avoir un résultat M2 ou M3 au bilan médullaire (≥ 5 % de blastes selon l'examen morphologique).
• Le clone malin doit être positif à l'antigène de surface du CD22 (soit dans la moelle osseuse, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.

Classe 2 : Diagnostic

Les patients doivent présenter une tumeur maligne à cellules B exprimant le CD22, récidivante pour la deuxième fois (ou plus) ou réfractaire, y compris, sans toutefois s'y limiter, un lymphome diffus à grandes cellules B, un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, un lymphome de Burkitt, une leucémie de Burkitt ou un lymphome lymphoblastique à précurseurs des cellules B :

• Une vérification histologique de la maladie doit être réalisée lors du diagnostic d'origine ou lors d'une récidive subséquente.
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable documentée par des critères radiographiques ou bien une maladie de la moelle osseuse au moment de l'inclusion à l'étude.

• Les cellules malignes doivent être positives à l'antigène de surface du CD22 (soit dans le matériel prélevé par biopsie, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.

Indice de performance et espérance de vie

• Karnofsky > 60 % pour les patients âgés de moins de 16 ans et Lansky > 60 % pour les patients âgés de 16 ans ou plus (voir Annexe I pour les échelles d'évaluation de l’indice de performance)
• Le patient doit avoir une espérance de vie d'au moins 6 semaines.

Avant le traitement

Les patients doivent être entièrement rétablis et ne plus présenter aucun effet toxique aigu découlant de tout cycle antérieur de chimiothérapie, d'immunothérapie ou de radiothérapie – ce paramètre est défini par la résolution de toutes ces toxicités non hématologiques qui doivent être désormais de grade 2 ou moins (conformément à la version 4.03 de l'échelle CTCAE), avant toute participation à cette étude, hors anomalies biologiques autorisées (décrites dans les critères d'inclusion/exclusion).

• Chimiothérapie :

Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement cytotoxique, à l'exception des traitements par hydroxyurée, 6-mercaptopurine et stéroïde, qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant d'instaurer le traitement du protocole. Les patients peuvent avoir reçu un traitement par voie intrathécale à tout moment avant l'inclusion. Les patients récidivants pendant une chimiothérapie d'entretien ne devront pas faire l'objet d'un délai d'attente avant le recrutement pour cette étude.

• Radiothérapie :

Au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis toute radiothérapie antérieure.

• Greffe de cellules souches hématopoïétiques :

Au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis une GCSH-allo antérieure. Les patients ne doivent présenter aucune réaction active du greffon contre l'hôte (GVHD). Les patients ne doivent faire l'objet d'aucune prophylaxie, ni d'aucun traitement en conséquence d'une GVHD.

• Facteurs de croissance hématopoïétique :

Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement par filgrastim ou par tout autre facteur de croissance au moment du recrutement. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).

• Immunothérapie :

Au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis le terme de tout type d'immunothérapie (ex. : traitement par cellules T porteuses de récepteurs d'antigènes chimériques [CART]). Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur ciblant le CD22 (traitement par immunotoxine ou par CART).

• Anticorps monoclonaux :

Au moins 3 demi-vies de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière administration d'un anticorps monoclonal (ex. : rituximab = 66 jours, épratuzumab = 69 jours), avec l'exclusion du blinatumomab. Les patients doivent ne pas avoir reçu de perfusion de blinatumomab pendant au moins 14 jours et toutes les toxicités attribuables au médicament doivent être désormais de grade 2 ou moins, tel que mentionné dans les critères d'inclusion et d'exclusion.

• Médicaments expérimentaux :

Au moins 7 jours ou 5 demi-vies du médicament (le plus long des deux) doivent s'être écoulé(e)s depuis un traitement antérieur à base d'un médicament expérimental (hors anticorps monoclonaux) faisant l'objet d'une enquête. Aucune toxicité résiduelle ne devrait être observée suite au traitement reçu antérieurement. Un médicament expérimental est défini comme un médicament qui n'a pas été approuvé et autorisé à la vente par la FDA (aux États-Unis), l'EMA (en Europe), Health Canada (au Canada) et par The Therapeutic Goods Administration (en Australie).

• Exposition antérieure à la calichéamicine :

Les patients n'ont pas reçu de traitement antérieur à base d'un anticorps conjugué de calichéamicine (ex. : le gemtuzumab ozogamicine).

Fonction rénale et fonction hépatique

• La créatinine sérique des patients doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est 1,5 fois LSN, les patients doivent avoir un débit de filtration glomérulaire du radio-isotope ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
• Les taux d'ASAT et d'ALAT des patients doivent être ≤ 2,5 fois la LSN.
• La bilirubine totale des patients doit être ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté, dans ce cas les taux d'ASAT et d'ALAT doivent être  2,5 fois la LSN.

Fonction cardiaque

• Les patients doivent présenter une fraction de raccourcissement ≥ 30 % (examen : ECG) ou une fraction d'éjection > 50 % (examen : MUGA).

Fonction reproductrice

• Les patientes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse urinaire ou sérique et obtenir un résultat négatif, avant leur recrutement.
• Les patientes ayant un nourrisson doivent accepter de ne pas allaiter leur enfant pendant la durée de cette étude.
• Les patients aptes à concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception très efficace, approuvé par l'investigateur, tout au long de l'étude, selon les recommandations du CTFG et pendant au moins 8 mois pour les femmes et au moins 5 mois pour les hommes après la dernière administration de l'InO.
• Des moyens de contraceptions très efficaces comprennent (sans s’y limiter) les moyens suivants :
• Contraceptions hormonales combinées (contenant estrogène et progestérone) et associées à l’inhibition de l’ovulation
• Contraceptions hormonales contenant progestérone seulement et associées à l’inhibition de l’ovulation
• Stérilet (DIU)
• Système intra-utérin à libération d’hormones (SIU)
• Abstinence sexuelle

Critères de non inclusion

Récidive extramédullaire isolée

• Les patients présentant une récidive extra médullaire isolée seront exclus de l'étude (cela n'est pas applicable pour les patients qui présentent un lymphome, sauf pour les patients présentant une récidive isolée au niveau du SNC).

MVO/SOS

• Les patients ayant des antécédents antérieurs ou actuels de MVO/SOS, conformément aux critères de Seattle (version modifiée), seront exclus de l'étude, tel que mentionné dans l'Annexe 3. De même pour les patients ayant présenté par le passé une insuffisance hépatique (définie comme une atteinte hépatique aiguë et sévère, accompagnée d'une encéphalopathie et d'une altération de la fonction de synthèse du foie [INR ≥ 1,5]).

Infection

Les patients seront exclus s'ils présentent une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou toute autre infection qui entraîne des signes/symptômes continus, associés à l'infection, sans qu'aucune amélioration ne soit notée, malgré la prise des antibiotiques correspondants ou de tout autre traitement approprié. Les patients ne doivent pas être dans les situations suivantes :

• Besoin de recourir à des vasopresseurs
• Hémoculture positive dans les 48 heures précédant le recrutement
• Fièvre supérieure à 38,2 degrés Celsius dans les 48 heures précédant le recrutement, accompagnée de signes cliniques d'infection. S'il est déterminé que la fièvre est due à une charge tumorale, les patients ne seront pas exclus, à condition qu'ils présentent des hémocultures négatives pendant au moins 48 heures avant le recrutement (et que celles-ci soient documentées), et qu'ils ne présentent simultanément aucun signe ou symptôme d'infection active ou d'instabilité hémodynamique.
• Culture fongique positive dans les 30 heures précédant le recrutement
• Infection fongique, virale, bactérienne ou à protozoaires active, nécessitant un traitement par voie intraveineuse ou orale. Tout traitement prophylactique chronique pour prévenir les infections est autorisé.

Autre traitement anticancéreux

• Les patients seront exclus si l'administration d'un traitement anticancéreux hors protocole est envisagée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie, pendant la durée de l'étude.
• Les patients seront exclus s’ils ont déjà reçu un traitement avec des vaccins anti tumoraux précédemment.

Réaction allergique

• Les patients ayant présenté par le passé une réaction allergique de grade 3/4 à un anticorps monoclonal seront exclus.

Maladie concomitante

• Les patients seront exclus s'ils présentent, en concomitance, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait leur sécurité ou leur respect du traitement du protocole, ou bien qui interférerait avec leur consentement, leur participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les enfants présentant un syndrome de Down ne pourront pas participer au sein de la classe 1A (visant à déterminer la dose du traitement), mais auront le droit de participer à la cohorte de phase II de la classe 1 en monothérapie.