Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I, non randomisée et multicentrique. Elle comporte 2 étapes :

Etape 1 (phase d’identification du signal) : les patients ayant de façon avérée une mutation du gène HRR de la lignée germinale ou tumorale délétère ou suspectée sont recrutés. La preuve de cette mutation devra en être faite par un rapport de diagnostic génétique ou moléculaire par un laboratoire local certifié CLIA. Un test centralisé de lignée germinale sera mis à disposition des patients qui ne connaissent pas leur statut de mutation HRR.
Etape 2 (phase de détermination de la dose recommandée pour la phase 2) :
Les patients sont répartis en 3 cohortes :
- Cohorte 1 : patients âgés de 6 à 17 ans inclus.
- Cohorte 2 : patients âgés de 3 à 11 ans inclus.
- Cohorte 3 : patients âgés de 6 mois à 5 ans inclus.

Les patients de la cohorte 1 et de la cohorte 2 reçoivent des comprimés sont utilisés selon 2 dosages différents. Ces patients sont les premiers à recevoir le traitement
Les patients de la cohorte 2 commence le traitement quand la tolérance aura été établie dans la cohorte 1 et la tolérance aura été démontrée chez les patients âgés entre 6 ans et 12 ans avant de débuter le traitement chez les patients âgés de 3, 4 et 5 ans (à noter que, si la formulation liée à l’âge est disponible, les patients âgés de 3, 4 et 5 ans ne recevront pas de comprimés).

Les patients de la cohorte 3 reçoivent une formulation adaptée à l’âge. Le traitement dans cette cohorte ne commence que lorsque la tolérance aura été établie dans la cohorte 2 et que la formulation adaptée à l’âge est disponible.

Tous les patients reçoivent de l’olaparib 2 fois par jour, tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Objectif principal :

Evaluer la sécurité et la tolérance de l'olaparib en monothérapie et identifier la RP2D de l'olaparib dans la population pédiatrique.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la pharmacocinétique pédiatrique de l’olaparib et identifier la dose équivalente chez l'adulte.
• Déterminer l’efficacité de l’olaparib chez des patients pédiatriques en mesurant l'inhibition de la PARP dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).
• Décrire l’activité antitumorale de l’olaparib selon les critères RECIST 1.1.

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée.

Critères d'inclusion

• Age entre 6 mois et 17 ans
• Rapport de diagnostic génétique ou moléculaire délivré par un laboratoire local certifié CLIA. Le rapport devra confirmer la présence d’une mutation du gène HRR de la lignée germinale ou tumorale délétère ou suspectée répondant aux règles de classification du HRR pour l’olaparib
• Échantillon de tumeur FFIP du cancer primitif (tous les patients) et prélèvement sanguin (patients de 2 ans et plus) approprié pour le test de HRR central, disponible
• Score de Lansky ≥ 50 jusqu’à 16 ans, ou score de Karnofsky ≥ 50 à partir de 17 ans
• Pour toutes les tumeurs autres que le neuroblastome, au moins 1 lésion (mesurable et/ou non-mesurable), jamais irradiée, pouvant être évaluée avec précision au début de l’étude et adaptée à une évaluation répétée par RECIST v1.1. Les lésions d’un champ précédemment irradié peuvent être utilisées comme signes mesurables à condition qu’une progression avérée de la lésion ait été constatée et que celle-ci mesure au minimum 20 mm
• Pour les neuroblastomes, les patients doivent présenter : des signes évaluables par radiographie avec au moins 1 lésion (mesurable et/ou non-mesurable) pouvant être évaluée avec précision au début de l’étude et adaptée à une évaluation répétée par les critères INRC ; des signes mis en évidence par une scintigraphie à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG) ou une TEP-FDG
• Fonctionnement normal des organes et de la moelle osseuse lors d’une mesure effectuée dans les 28 jours précédant l’administration du traitement de l’étude, conformément aux critères suivants :
  Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion), pas de contre-indication connue aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion), pas de contre-indication connue aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, sauf en cas de métastases du foie (détectées par radiographie), où elles doivent être ≤ 5 x LNS, bilirubine totale ≤ 1,5x LNS
• Fonction rénale : créatinine normale en fonction de l’âge et conformément aux normes locales. En cas de créatinine anormale en fonction de l’âge et des normes locales, l’inclusion peut être basée sur une clairance de la créatinine calculée à l’aide de l’équation pédiatrique de Schwartz ou d’un débit de filtration glomérulaire mesuré par radioisotope ≥ 70 mL/min/1,73m2
• Paramètres de coagulation corrects définis par un rapport normalisé international (INR)
• Poids suffisant (voir Annexe K) pour permettre d’obtenir des prélèvements sanguins à la fois pour les analyses de laboratoire de sécurité (biochimie et hématologie cliniques) et l’analyse PK, conformément au CP
• Les patients atteints de tumeurs avec thrombus ou de thrombose veineuse profonde sont éligibles si leur état clinique est stable sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant ≥ 2 semaines
• Capacité à avaler des comprimés
• Aptitude à respecter l’étude et les procédures de suivi
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant toutes la durée de l’étude et jusqu’à 30 jours après la dernière dose de traitement d’olaparib. Les hommes non-stérilisés et sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs associés à un spermicide de la sélection à 90 jours après la dernière dose de traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé par les parents ou les représentants légaux de l’enfant

Critères de non inclusion

• Syndrome myélodysplasique/de leucémie aiguë myéloblastique ou présentant des signes suggérant un syndrome myélodysplasique/une leucémie aiguë myéloblastique
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale et patients atteints de troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament de l’étude
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 provoquée par un précédent traitement anticancéreux, à l’exception de l’alopécie, du vitiligo, de la lymphopénie, et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d’inclusion
• Risque médical important en raison d'un problème médical grave non contrôlé, d’une maladie systémique non maligne ou d’une infection active non contrôlée
• Antécédents d’autres malignités primitives, sauf traitées de manière curative et sans signes depuis plus de 5 ans. Les malignités non-invasives telles que les cancers de la peau non-mélanomes correctement traités ou les carcinomes in situ correctement traités peuvent être autorisées après entretien détaillé avec le médecin de l’étude
• Maladies du SNC respectant les critères suivants : métastases cérébrales non-contrôlées symptomatiques au début de l’étude. Il n’est pas utile de faire un scanner pour confirmer l’absence de métastase cérébrales. Les patients avec des métastases cérébrales stables sont autorisés à condition que la prise de corticostéroïdes ne soit pas nécessaire pour gérer les symptômes ou la progression des métastases ; patients atteints de compression médullaire, à moins qu’ils aient reçu un traitement définitif pour ce problème et montrent une maladie cliniquement stable sur une durée de 28 jours
• Antécédents d’immunodéficience primaire active, ou patients immunodéprimés, atteinte d’une hépatite active connue (hépatite B ou C) (Les patients avec une infection HBV passée ou résolue sont éligibles. Les patients positifs pour l’anticorps du virus de l’hépatite CC (HCV) sont éligibles uniquement si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l’acide ribonucléique HCV)
• Un ECG au repos indiquant des problèmes cardiaques potentiellement réversibles non contrôlés, selon le jugement de l’investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non-contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, prolongation de l’intervalle GT corrigé (QTc) >500 ms, déséquilibres électrolytiques, etc.), ou patients présentant un syndrome du QT long congénital
• Tout traitement antérieur avec inhibiteur de la PARP, y compris l’olaparib (les patients ayant reçu de l’olaparib par le passé à une dose et une fréquence réduite, comparées à l’étude en cours, associé à un agent cytotoxique, pourront participer à l’étude après consultation du promoteur)
• Radiothérapie pour le traitement du cancer (sauf soins palliatifs) dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l’étude
• Thérapie anticancéreuse approuvée (commercialisée) (chimiothérapie, traitement ciblé, thérapie biologique, anticorps monoclonaux, etc.) dans les 21 jours précédant la première dose du traitement de l’étude. En l’absence d’une durée d’interruption du traitement suffisante en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques d’un agent, une période d’interruption plus longue sera exigée, comme convenu par AstraZeneca et l’investigateur
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l’étude. Remarque : Les patients recrutés ne devront pas recevoir de vaccin vivant pendant l’étude, et jusqu’à 30 jours après la dernière dose du traitement de l’étude
• Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase réhaussés de ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprevir, télaprevir etc.) ou d’inhibiteurs modérés du CYP3A (ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil, etc.) connus. La période d’interruption du traitement requise avant le début du traitement d’Olaparib est de 2 semaines
• Utilisation concomitante d’inducteurs de CYP3A puissants (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (bosentan, dexaméthasone, éfavirenz, modafinil) connus. La période d’interruption du traitement requise avant le début du traitement d’Olaparib est de 5 semaines pour l’enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Chirurgie majeure (selon la définition de l’investigateur) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les patients ne doivent plus présenter de symptômes liés aux effets d’une chirurgie majeure. Remarque : Une chirurgie locale sur des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable
• Transfusions de sang total dans les 120 jours précédant la sélection (les transfusions de concentré de globules rouges et de plaquettes sont acceptables)
• Hypersensibilité connue à l’olaparib ou à tout excipient du produit
• Participation à une autre étude clinique avec un produit de recherche et réception de toute thérapie anticancéreuse de recherche dans les 21 jours ou une demi-vie (selon la durée la plus longue) avant la première dose du traitement d’olaparib
• Implication du patient/parent/représentant légal dans la planification et/ou la réalisation de l’étude (s’applique à la fois au personnel d’AstraZeneca et au personnel du site d’étude).
• Début d’un précédent traitement dans le cadre de la présente étude
• Patient dans la cohorte d’identification du signal avec des variantes du gène HRR « d’importance clinique inconnue », une « variante d’importance inconnue », une « variante à polymorphisme favorable » ou un « polymorphisme bénin »
• Troubles d’instabilité génomique (indépendamment du statut de mutation HRR) tels que l’ataxie télangiectasie, le syndrome de Nijmegen, l’anémie de Fanconi ou tout autre trouble pour lequel une dose inférieure à la dose standard risque d’être requise en raison de risques de toxicité
• Tout problème de santé qui, selon le jugement de l’investigateur, perturberait l’évaluation du traitement de l’étude ou l’interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l’étude
• Patiente enceinte ou en cours d’allaitement