Registre des essais cliniques en France

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 2 parties :

• Partie 1 (évaluation de la dose maximale tolérée) : les patients reçoivent des doses croissantes de dabrafenib PO, 2 fois par jour.

En cas de TDL, une cohorte recevra une dose inférieure de dabrafenib.

Le dabrafenib est administré selon un schéma d’escalade/désescalade de doses, avec 6 paliers de doses et 6 patients par pallier.

• Partie 2 (évaluation la sécurité d’emploi, la tolérance et les paramètres de pharmacocinétiques) : les patients sont répartis en 4 cohortes :
  • Cohorte A : gliomes de bas grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte B : gliomes de haut grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte C : histiocytose à cellules de Langerhans avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte D : tumeurs solides diverses avec mutation BRAF V600 comme le cancer papillaire de la thyroïde, ou le mélanome.

Les patients reçoivent du dabrafenib à la dose recommandée déterminée en partie 1, administré 2 fois par jour jusqu’à progression ou toxicité.

Les patients sont revus une fois par semaine pendant le traitement, puis toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, un examen biologique (prélèvement de sang) et un examen radiologique (scanner et/ou IRM).

Objectif principal :

Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib lors d’administrations de doses répétées.

Objectifs secondaires :

• Déterminer les paramètres pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites.
• Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib à long terme.
• Evaluer la relation entre l’exposition au dabrafenib et les données de tolérance et/ou l’activité clinique si existante.
• Déterminer l’acceptabilité du dabrafenib chez patients pédiatriques.
• Evaluer toute activité préliminaire anti-tumorale du dabrafenib.
• Déterminer la corrélation entre le poids, l’âge et les paramètres pharmacocinétiques du dabrafenib, en utilisant une approche d’analyse de pharmacocinétique de population.
• Mieux caractériser la population de patients au travers des analyses de l’ADN tumoral, de l’ARN, des protéines ou de toute autre aberration du tissu tumoral, et déterminer s’il existe un lien entre les résultats observés et la réponse au traitement, et analyser les cibles pharmacodynamiques.

Critères d’évaluation principal :

Partie 1 : dose maximale tolérée ou toxicité dose limitante (TDL).

Partie 2 : incidence d’événements indésirables.

Critères d'inclusion

• Age >= 1 mois et 18 ans
• Tumeur présentant une mutation BRAF V600 confirmée par un laboratoire agrée « CLIA » ou équivalent
• Patient en rechute, en progression ou réfractaire, ayant reçu au moins une thérapie selon les pratiques standards pour leur maladie, y compris un mélanome métastatique non résécable, ou mélanome avec des métastases cérébrales
• Présence d’au moins une lésion cible évaluable
• Indice de performance >= 50 % (Karnofsky)
• Fonction hématologique : neutrophiles >= 1,0 x 10⁹/L, hémoglobine >= 8 g/dL, plaquettes >= 75 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine sérique = 90 mL/min/1,73 m2
• Fonction cardiaque : FEVG >= 50 % par échocardiographie, ou > LNI, QT corrigé (QTc)
• Contraception efficace pour les filles en âge de procréer
• Pour les filles en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis dans les 7 jours avant d’initier le traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par du dabrafenib, par un autre inhibiteur RAF, ou par un inhibiteur de MEK, excepté un traitement antérieur par sorafenib
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines, ou dans les 6 semaines dans le cas d’un traitement par nitrosurée ou par mitomycine C, avant d’initier le traitement de l’étude
• Patient recevant un traitement interdit, ou utilisant des préparations d’herbes ou pouvant avoir besoin de ces traitements ou préparations pendant la durée de l’étude
• Patient ayant reçu une greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie maligne autre qu’avec mutation BRAF
• Autre maladie maligne excepté une maladie traitée avec succès et en rémission depuis 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome avec une résection complète, un carcinome in situ traité avec succès, une leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rémission stable
• Toxicité en cours de grade 2 ou plus (selon NCI CTCAE v4.0), suite à une chimiothérapie antérieure, à l’exception de celle jugée par l’investigateur cliniquement non pertinente par rapport au profil de sécurité et de toxicité du dabrafenib, telle qu’une alopécie et/ou neuropathie périphérique suite à une chimiothérapie à base de platine ou d’alcaloïdes
• Leucémie en cours
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au dabrafenib ou ses excipients
• Greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie active du greffon contre l’hôte
• Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine sévère ou instable, de pathologies vasculaires périphériques ou d’un QTc prolongé héréditaire
• Malformation des valves cardiaques de grade >= 2 confirmée par échocardiographie, ou épaississement modéré des valves cardiaques, ou une arythmie cardiaque non contrôlée dans les 24 dernières semaines, exceptée l’arythmie sinusale.
• Maladie non contrôlée : diabète sucré, hypertension, maladie hépatique ou infection non contrôlée
• Maladie gastro-intestinale active ou autres conditions pouvant interférer sur l’absorption des médicaments (résection de l’intestin grêle ou du gros intestin)
• Déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD)
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C non contrôlée
• Conditions psychologiques, familiales, sociales ou géographiques ne permettant pas de suivre l’étude conformément au protocole, ou patient réticent ou incapable de suivre les procédures requises par le protocole
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 28 jours ou dans la période de temps équivalent à 5 demi-vies, ou pendant la période de temps équivalente au double de la durée des effets biologiques du produit à l’étude
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement