Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, en ouvert, de phase I, de tolérance et de pharmacocinétique du vénétoclax (petite molécule inhibitrice de la famille BCL-2 (B‐Cell Lymphoma 2)), chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers en rechute ou réfractaire.

Cette étude est un essai qui comprend 2 parties, de détermination de dose et d’extension de cohorte.

Dans le cadre de la partie 1 (Détermination de Dose), les patients présentant tout type de tumeur en rechute ou réfractaire ne disposant pas d’options thérapeutiques curatives seront éligibles à participer (cette partie de détermination de dose est fermée aux inclusions). Dans la partie 1 (Escalade/Désescalade de Dose) les patients atteints de neuroblastome et d’une tumeur solide sans atteinte de la moelle osseuse seront éligibles pour être inclus.

Au cours de la partie 2 (Cohorte d’Extension), les patients seront inclus dans l’une des cinq cohortes.

• Quatre des cohortes incluront des patients présentant les cancers suivants :
  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL),
  • Leucémie aiguë myéloïde (LAM),
  • Lymphome non hodgkinien (LNH) ou
  • Neuroblastome.
• Une cinquième cohorte exploratoire inclura des patients présentant tout autre type de tumeur exprimant BCL‐2 ou patients avec LAL TCF3‐HLF positive pendant la thérapie d’induction.

Les patients présentant des tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales sont exclus car les données précliniques chez la souris (murine) indiquent qu’il est peu probable que le vénétoclax puisse franchir la barrière hémato‐encéphalique à maturité.

Objectifs principaux :

• Évaluer la tolérance du vénétoclax en monothérapie.
• Déterminer les toxicités dose‐limitante (Dose‐limiting toxicity, DLT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du vénétoclax en monothérapie.
• Évaluer la pharmacocinétique (PK) du vénétoclax en monothérapie.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en monothérapie.
• Évaluer la tolérance du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.
• Évaluer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.

Objectifs exploratoires :

• Évaluer les biomarqueurs pharmacodynamiques et prédictifs, y compris l’expression des protéines de la famille BCL‐2.
• Évaluer la maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang périphérique et la moelle osseuse.

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé approuvé du patient et/ou du parent ou tuteur légal
• Patients âgés de moins de 25 ans à l’inclusion.
• Fonctions hépatique et rénale adéquates
• Lansky ≥ 50 % (patient ≤16 ans) ou Karnofsky ≥ 50 % (patient>16 ans)
• Dans la partie 1 (Détermination de Dose), patients présentant un cancer en récidive ou réfractaire sans autres traitements curatifs disponibles (fermée aux inclusions).
• Pour la partie 1, patients présentant une tumeur solide (à l’exception du neuroblastome) avec fonction médullaire adéquate

Dans la partie 2 (Extension de Cohorte) de l’étude, critères suivants, en plus de ceux énumérés ci‐dessus :

• Leucémie aiguë en rechute/réfractaire (myéloïde ou lymphoblastique)
• LAL TCF3‐HLF – positive avec fonction hépatique adéquate
• Lymphome non hodgkinien en rechute/réfractaire
• Neuroblastome en rechute ou réfractaire 
• Neuroblastome à haut risque réfractaire
• Autres tumeurs (cohorte 5) exprimant la BCL‐2

Critères de non inclusion

• Tumeur cérébrale primaire ou des métastases cérébrales.
• Leucémie avec atteinte du SNC (statut SNC 3)
• Patients ayant reçu l’un des traitements suivants : biothérapie (par ex., anticorps) à visée anticancéreuse dans les 30 jours ; cellules CAR‐T ou autre thérapie cellulaire dans les 30 jours ; thérapie anticancéreuse, y compris blinatumomab ou chimiothérapie, radiothérapie, agents sous forme de petite molécule ciblée, ou autres agents expérimentaux dans les 14 jours ou 5 demi‐vies, selon la durée la plus courte ; corticothérapie dans le cadre d’une prise en charge anticancéreuse dans les 5 jours. Hydroxyurée nécessaire en continu (autorisée jusqu’à la première administration).
• Patients ayant reçu une greffe dans les 100 jours auparavant ou 100 jours et plus mais présentant une maladie du greffon contre l'hôte active, ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude.
• Patients ayant reçu une thérapie par I‐131‐mIBG moins de 6 semaines auparavant.
• Patients ayant reçu l’un des médicaments suivants au cours des 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude : inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (partie 1 – Détermination de Dose) ; inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (parties 1 et 2) ;
• Patient ayant une hépatite active.
• Patients présentant des infections actives non contrôlées.
• Patients présentant des toxicités ou effets indésirables de grade 2 cliniquement significatifs non résolus liés au traitement précédent.
• Patients présentant un syndrome de malabsorption ou un autre trouble empêchant l’administration par voie entérale.
• Patiente enceinte ou allaitante