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CA209-908 - Etude de phase Ib/II évaluant le nivolumab en monothérapie et le nivolumab en association avec l’ipilimumab chez des enfants atteints de tumeurs malignes de haut grade du système nerveux central

Ouvert aux inclusions

CA209-908 - Etude de phase Ib/II évaluant le nivolumab en monothérapie et le nivolumab en association avec l’ipilimumab chez des enfants atteints de tumeurs malignes de haut grade du système nerveux central

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PathologieTumeurs malignes de haut grade du système nerveux centralStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeDe 6 mois à 21 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (Immunothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 25
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2018-12-12Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-10-30
Durée de participationLes patients sont suivis jusqu’au décès. La durée de la participation est donc variable en fonction du type de tumeur, de la réponse au traitement et des éventuelles toxicités.
N° EUDRACT2016-004441-82N° ClinicalTrials.govNCT03130959
Promoteur international
Bristol-Myers Squibb
Promoteur Français
Bristol-Myers Squibb
Investigateur principal
Pr François Doz
Centres
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

IMPORTANT : L’essai est ouvert uniquement pour la cohorte B1 (gliome infiltrant du tronc cérébral, module B). Toutes les autres cohortes sont closes.

 

Il s’agit d’une étude de phase Ib/II non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Pour la phase de sécurité d’emploi, évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance des traitements à l’étude.
  • Pour la phase d’expansion, estimer la survie globale chez les patients nouvellement diagnostiqués pour un gliome infiltrant du tronc cérébral (Cohorte 1).
  • Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant un gliome de haut grade récurrent ou en progression (Cohorte 2).
  • Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant un médulloblastome en rechute ou résistant (Cohorte 3).
  • Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant un épendymome en rechute ou résistant (Cohorte 4).
  • Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant une autre tumeur maligne peu fréquente du système nerveux central en récurrence ou en progression (incluant les pinéaloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques et les tumeurs embryonnaires) (Cohorte 5).

 

Objectifs secondaires :

  • Pour la phase de sécurité d’emploi, décrire toute activité antitumorale observée des traitements de l’étude chez les patients ayant des tumeurs malignes primaires de haut grade du système nerveux central.
  • Pour la phase d’expansion, évaluer la tolérance des traitements chez les patients nouvellement diagnostiqués pour un gliome infiltrant du tronc cérébral, gliome de haut grade récurrent ou en progression, un médulloblastome récurrent ou en progression, un épendymome récurrent ou en progression ou toute autre tumeur maligne peu fréquente du système nerveux central en progression.
  • Estimer la survie sans progression et le taux de survie globale chez les patients nouvellement diagnostiqués pour un gliome infiltrant du tronc cérébral (Cohorte 1).
  • Estimer le taux de survie sans progression, la survie globale et le taux de survie globale chez les patients ayant un gliome de haut grade récurrent ou en progression (Cohorte 2).
  • Estimer le taux de survie sans progression, la survie globale et le taux de survie globale chez les patients ayant un médulloblastome récurrent ou en progression (Cohorte 3).
  • Estimer le taux de survie sans progression, la survie globale et le taux de survie globale chez les patients ayant un épendymome récurent ou en progression (Cohorte 4).
  • Estimer le taux de survie sans progression et la survie globale chez les patients ayant une autre tumeur maligne peu fréquente du système nerveux central en récurrence ou en progression (incluant les pinéaloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques et les tumeurs embryonnaires) (Cohorte 5).

 

Critère d'évaluation principal :

Sécurité d’emploi, tolérance, survie globale et survie sans progression.

 

Déroulement de l’essai :

L’étude est séparée en 2 groupes A et B, chacun réparti en 2 parties séquentielles de sécurité d’emploi et d’expansion (A1, A2, B1, B2).

  • Groupe A : tous les patients reçoivent du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines.
  • Groupe B : tous les patients reçoivent du nivolumab en IV associé à l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 4 cures maximum, puis 3 semaines après la dernière cure ils reçoivent du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines.

 Les patients ont des visites de suivi à 35 et 100 jours après la fin du traitement, puis tous les 3 mois jusqu’au décès.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 6 mois et < 22 ans
  • Patient ayant reçu un traitement standard ou pour lequel il n’y a pas de traitement potentiellement curatif disponible, ayant une des pathologies suivantes :
    • i) un gliome infiltrant du tronc cérébral nouvellement diagnostiqué et préalablement traité par radiothérapie et non par chimiothérapie (Cohorte 1). Les gliomes infiltrants de la ligne médiane avec mutation H3K27M sont éligibles. La biopsie n’est pas requise pour le gliome infiltrant du tronc cérébral. L’inclusion est possible pendant la période de radiothérapie ou jusqu’à 4 semaines après la fin de la radiothérapie.
    • ii) Un gliome de haut grade n’atteignant pas le tronc cérébral confirmé histologiquement, récurrent ou en progression, préalablement traité par résection chirurgicale et radiothérapie (avec ou sans chimiothérapie) (Cohorte 2).
    • iii) Un médulloblastome confirmé histologiquement en rechute ou résistant à au moins une ligne de traitement incluant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie (Cohorte 3).
    • iv) Un épendymome confirmé histologiquement en rechute ou résistant à au moins une ligne de traitement incluant la résection chirurgicale et la radiothérapie (Cohorte 4).
    • v) Tumeur maligne de haut grade du système nerveux central confirmée histologiquement, en récurrence ou en progression après au moins une ligne de traitement, incluant par exemple : carcinome du plexus choroïde, tumeur des cellules germinales, xanthoastrocytome pléomorphe anaplasique, les pinéaloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques ou les tumeurs embryonnaires avec rosettes pluristratifiées (Cohorte 5)
  • Disponibilité d’un échantillon tumoral pour être transmis au laboratoire centralisé (non requis pour la cohorte 1)
  • Indice de Lansky (âge ≤ 16 ans) ou de Karnofsky (âge > 16 ans) ≥ 60 %
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, leucocytes ≥ 2 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS
  • Un patient ne remplissant plus les critères au moment de la randomisation peut être inclus de nouveau, mais il devra signer un nouveau consentement
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Gliome de bas grade ou tumeurs pour lesquelles il n’est pas possible d’établir la malignité
  • Tumeur volumineuse sur l’imagerie, définie comme une tumeur avec engagement sous falcoriel ou déplacement important de la faux, une tumeur d’un diamètre > 6 cm dans une dimension sur l’imagerie par résonance magnétique avec produit de contraste ou une tumeur qui présente un effet de masse significatif
  • Maladies auto-immunes connues, actives ou suspectées, à l’exception d’un diabète de type 1, d’un hypothyroïdisme d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’une affection à faible risque de récurrence en l’absence d’éléments extérieurs
  • Toute affection intercurrente grave ou non contrôlée qui pourrait rendre l’administration du traitement à l’étude dangereuse, empêcher le patient de recevoir les traitements à l’étude ou interférer dans l’interprétation des résultats de l’étude
  • Hémorragie cérébrale de grade > 1 à l’imagerie par résonance magnétique de baseline
  • Traitement antérieur pour une tumeur maligne du système nerveux central dans les 4 semaines, thérapie ciblée dans les 5 demi-vies, nitrosourées dans les 6 semaines ou bévacizumab dans les 5 semaines, biothérapie dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement de l’étude
  • Tout traitement antérieur dans les 21 derniers jours, y compris la chimiothérapie ou les agents biologiques et au moins 48h après tout traitement intrathécal. Des précautions doivent être prises pour la récupération de la numération sanguine après traitement par un agent alkylant et pour un éventuel oedème de rebond après la prise de bévacizumab ; dans de tels cas, un intervalle plus long peut être nécessaire
  • Traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou le point de contrôle des voies immunitaires
  • Traitement concomitant anticancéreux ou traitement expérimental ou radiothérapie non palliative
  • Corticostéroïdes systémiques (> 25 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les corticoïdes à absorption systémique minimale (par voie nasale ou cutanée), de même qu’un traitement de substitution surrénalienne à > 0,25 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
  • Patient pour lequel le contrôle de l’effet de masse intracrânien ne permet pas de diminuer les stéroïdes (la dose maximale autorisée de 0,05 mg/jour de dexaméthasone est autorisée mais l’arrêt de corticoïdes est souhaité de préférence)
  • Radiothérapie dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude à l’exception des cas où il existe une confirmation histopathologique de la récidive ou si le patient a une nouvelle prise de contraste en dehors des zones irradiées (uniquement pour les cohortes 2-5)
  • Antécédent d’allergies ou d’hypersensibilité aux composants des traitements de l’étude
  • Antécédent d’hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal
  • Greffe allogénique de cellules hématopoïétiques associée à une chimiothérapie à haute dose avec retour des CD4 à ≥ 200 dans les 6 derniers mois
  • Absence de rétablissement ou toxicité en cours après la résection chirurgicale avant le début du traitement de l’étude
  • Patient chez qui la réalisation des imageries par résonance magnétique avec produit de contraste n’est pas possible
  • Incapacité à se conformer aux visites prévues, suivre le calendrier de traitement, réaliser les analyses de laboratoire demandées et suivre les autres procédures nécessaires pour l’étude
  • Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique antérieure
  • Patient majeur sous tutelle
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive