Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les protocoles de traitement des neuroblastomes de haute risque comportent actuellement : un traitement d’induction, une chirurgie de la tumeur primitive, une consolidation par chimiothérapie hautes doses et un traitement d’entretien. Les résultats d’une étude américaine ont montré le bénéfice de l’adjonction d’une immunothérapie par l’anticorps monoclonal anti-GD2, l’IL2 et du GM-CSF à l’acide rétinoïque, avec 20% de survie à 2 ans. L’étude européenne prenant en compte ces résultats compare actuellement la combinaison anti-GD2/IL2 avec l’acide rétinoïque versus anti-GD2 et acide rétinoïque. Cependant, dans l’étude américaine comme dans l’étude européenne, la toxicité de l’immunothérapie est lourde. C’est pourquoi, le projet présenté vise, en modifiant les modalités d’administration de l’anti-GD2, à diminuer cette toxicité et faire en sorte qu’une hospitalisation prolongée ne soit plus nécessaire.

L’étude SIOPEN ANTI GD2 IL2 est une étude de phase I/II non-randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Définir une dose et un schéma d’administration tolérable de l’anticorps ch14.18/CHO en perfusion continue, en combinaison avec l’IL-2 en sous-cutanée et l'isotrétinoïne (13-cis-RA) par voie orale, en maintenant une immunomodulation efficace.

Objectif secondaire :

• Evaluer l’intensité de la douleur et son soulagement par des traitements appropriés avec une échelle validée.
• Réaliser une étude immunologique après la première cure, pour étudier la corrélation entre le taux de cellules NK activées et les niveaux de ch14.18/CHO, faire une analyse séquentielle de NK activés, récepteur d’IL2, ADCC, CDC, afin de déterminer la réponse immunitaire à l’anti-GD2 et IL2 et faire une analyse séquentielle de l’augmentation des lymphocytes et des cellules NK pour évaluer la réponse à l’IL2.
• Etudier la pharmacocinétique de l’anti-GD2 (ch14.18/CHO).
• Analyser la réponse tumorale.

Critère d'évaluation principal :

Toxicité douloureuse et efficacité.

Schéma thérapeutique :

Aldesleukine SC, de J1 à J5 et de J8 à J12 + une perfusion continue de ch14.18/CHO IV de J8 à J17.

A la fin de la perfusion, les patients reçoivent de l’acide rétinoïque (isotrétinoïne) PO, 2 fois par jour pendant 2 semaines.

Critères d'inclusion

• Age > 1 an et ≤ 21 ans (Les patients entre 21 et 45 ans peuvent être inclus mais à titre observationnel uniquement)
• Neuroblastome (critères INSS)
• Maladie métastatique en rechute, rechute disséminée d’un neuroblastome localisé traité par chimiothérapie et par chimiothérapie à haute dose (CHD) suivie de greffe de cellules souches autologues ou neuroblastome de stade 4 réfractaire ; patients ayant reçu au moins 2 lignes de traitement avant la CHD et la greffe, avec un délai entre le diagnostic et la greffe de plus de 9 mois ou patients ayant reçu un traitement de première ligne standard pour les hauts risques constitué par une phase d’induction intensive, suivie d'un traitement à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Traitement préalable par une chimiothérapie conventionnelle suivie d’au moins une cure de CHD suivie de greffe
• Les patients peuvent avoir eu des métastases cérébrales à condition que l’extension de la maladie au système nerveux central ait été précédemment traité et stable pour au moins 4 semaines avant le début de l’étude (la confirmation doit être faite cliniquement et par imagerie scanner ou IRM) et que le patient n’ai pas reçu des stéroïdes pour sa prise en charge pendant les 4 semaines avant le début de l’étude
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Indice de Karnofsky ≥ 70 %
• Sérologie VIH ou VHB positive
• Les patients épileptiques peuvent être inclus s’ils sont traités et bien contrôlés
• Fonction cardiaque : FRVG ≥ 30 % (Echo)
• Fonction pulmonaire : volume expiratoire maximal à la première seconde FEV1 et capacité vitale forcée (FVC) > 60 % des valeurs attendues aux tests pulmonaires. Les enfants qui ne peuvent pas avoir une évaluation des fonctions pulmonaires ne doivent pas présenter de dyspnée au repos et avoir une oxymétrie > 94 %
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL
• Fonction rénale : créatinine 60 mL/minute/1.73m2
• Test de grossesse négatif et contraception efficace pour les femmes en âge de procréer
• Consentement à la pose d’une voie centrale veineuse, si le patient n’en a pas déjà une
• Consentement éclairé signé du patient ou de son représentant légal

Critères de non inclusion

• Progression de la maladie
• Traitement antérieur par l’anticorps ch14.18/SP2/0 et/ou ch14.18/CHO
• Traitement standard ou expérimental durant les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude et pour lequel les effets toxiques aigus ne sont pas résolus
• Chirurgie majeure (telle qu’une laparotomie ou une thoracotomie) de moins de 4 semaines avant le début de l’essai, ou pour laquelle des complications post-chirurgicales persistent
• Traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux ne faisant pas partie d’un essai
• Maladie intercurrente, telle qu’une insuffisance cardiaque congestive, des désordres incontrôlés du rythme cardiaque, une maladie psychiatrique, des désordres épileptiques, une infection active, un déficit neurologique évident, une neuropathie périphérique objective (grade > 2) ou un épanchement pleural significatif et symptomatique
• Nécessité d’un traitement par corticoïdes ou immunosuppresseurs
• Nécessité de transfusions plaquettaires
• Nécessité d’un recours immédiat à une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chirurgie palliative
• Femme enceinte ou allaitant