Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, randomisée en groupes parallèles et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité du mifamurtide en association à la chimiothérapie postopératoire par rapport à la chimiothérapie postopératoire seule.

Objectif secondaire :

• Évaluer l’effet sur la survie globale.
• Évaluer la faisabilité de l’administration du mifamurtide pendant et après la chimiothérapie postopératoire.
• Évaluer la tolérance.
• Évaluer l’effet du mifamurtide sur l’immunité antitumorale chez les patients ayant eu une chirurgie séquentielle des métastases pulmonaires.
• Évaluer, par le biais d’un programme de recherche translationnelle associé, les biomarqueurs qui pourraient être corrélés à l’efficacité pharmacologique du mifamurtide, les facteurs prédictifs de l’efficacité et/ou de la toxicité du mifamurtide.
• Évaluer le micro-environnement tumoral dans l’ostéosarcome.
• Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour de futures combinaisons.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événements.

Déroulement de l’essai :

Les patients enregistrés dans l’étude au diagnostic âgés de moins de 25 ans reçoivent une chimiothérapie néo-adjuvante de type M-EI (méthotrexate, étoposide et ifosfamide) et ceux âgés de 26 à 50 ans reçoivent une chimiothérapie de type API-AI (doxorubicine, cisplatine et ifosfamide). Puis, une chirurgie de la tumeur primitive et le cas échéant des métastases pulmonaires.

Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras :

• Bras 1 (bras contrôle) : les patients reçoivent une chimiothérapie postopératoire seule.

• Bras 2 (bras expérimental) :
  • Les patients de moins de 25 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à une cure facultative de méthotrexate à forte dose puis à de la doxorubicine en IV à J1, à de l’ifosfamide en IV à J1 et J2 et à du cisplatine en IV à J2. Le traitement par chimiothérapie de type API (doxorubicine, ifosfamide et cisplatine) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Les patients de 26 à 50 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à de l’étoposide en IV à J1 et à de l’ifosfamide en IV de J1 à J4. Le traitement par chimiothérapie de type EI (étoposide et ifosfamide) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant 2 ans et jusqu’à 5 ans pour le premier patient randomisé.

Critères d'inclusion

• Âge > 2 ans et ≤ 50 ans
• Ostéosarcome de haut grade, nouvellement diagnostiqué et confirmé par biopsie
• Éligibilité pour une chimiothérapie par méthotrexate, étoposide et ifosfamide (M-EI) pour les patients de plus de 25 ans et pour une chimiothérapie par doxorubicine, cisplatine et ifosfamide (API-AI) pour les patients de 26 à 50 ans
• Fonctions hématologique, rénale, cardiaque et hépatique normales
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé
• POUR LA PARTIE RANDOMISÉE :
  • Ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement et confirmé par un pathologiste expert des sarcomes osseux, classé à haut risque de rechute (métastases à distance ou skip métastases au diagnostic et/ou mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire : >10 % de cellules résiduelles viables lors de l’analyse de la pièce opératoire)
  • Chirurgie de la tumeur primitive après une chimiothérapie préopératoire
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
  • Fonction biliaire : bilirubine totale ≤ 2 x LNS (ou
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Schwartz ou de Cockroft-Gault selon l’âge du patient)
  • Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
  • Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Ostéosarcome avec métastases multiples pour lequel une chirurgie complète ne semble pas envisageable, même après une chimiothérapie
• Progression pendant la chimiothérapie initiale, confirmée avant la randomisation, mais dont la résection n’a pas été totale pendant la chirurgie
• Ostéosarcome de bas grade, parostéal ou périostéal
• Maladie inflammatoire ou auto-immune, réaction allergique ou asthme nécessitant une utilisation chronique d’un traitement par stéroïdes ne pouvant être interrompu
• Antécédent de tumeur maligne différente de l’ostéosarcome
• Toute condition médicale contre-indiquant la chimiothérapie postopératoire du protocole
• Traitement concomitant par immunosuppresseurs, tels que la ciclosporine, le tacrolimus ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine
• Traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, inhibiteurs de la cyclooxygénase) à forte dose
• Hypersensibilité (allergie) connue au principe actif ou à l’un de ses excipients
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Toute condition médicale pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement