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RAPIRI - Essai de phase I évaluant la tolérance d’un traitement associant rapamycine et irinotécan, chez des patients jeunes ayant une tumeur solide réfractaire

Clos

RAPIRI - Essai de phase I évaluant la tolérance d’un traitement associant rapamycine et irinotécan, chez des patients jeunes ayant une tumeur solide réfractaire

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PathologieTumeur solide réfractaireStatut de l'essaiClos
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeDe 1 an et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 33
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2013-11-14Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-01-11
Durée de participationNA
N° EUDRACT2010-022329-13N° ClinicalTrials.govNCT01282697
Promoteur international
Non renseigné
Promoteur Français
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS)
Investigateur principal
Dr Natacha Entz-Werle
Centres

Aucun centre rattaché

Cette étude est fermée

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 1 en escalade de dose, non randomisé et multicentrique, national.

 

Rationnel :

Les tumeurs solides pédiatriques contre lesquelles les alternatives thérapeutiques  sont  aujourd’hui  très  peu  nombreuses   restent  une  cause importante de décès par cancer.

L’hypoxie  intra-tumorale  semble  être  associée  à  une  plus grande agressivité  tumorale,  une  mauvaise  réponse  aux  traitements  par chimiothérapie et radiothérapie et un plus mauvais pronostic. Le facteur de transcription HIF-1alpha semble réguler l’adaptation des cellules tumorales à une baisse de la pression en oxygène. HIF-1alpha représente ainsi une cible  particulièrement  intéressante  dans  différents  modèles  de  tumeurs solides  pédiatriques.  L’accumulation  de  HIF-1alpha est  inhibée  par l’irinotecan (inhibiteur de topoisomérase I). De plus, la voie mTOR contrôle l’expression  et/ou  l’activité  de  protéines impliquées dans les mécanismes de l’oncogenèse et de la progression tumorale comme par exemple HIF-1alpha.  Des  essais  cliniques  de  phase  précoce  chez des patients adultes ont  confirmé  l’intérêt  des  inhibiteurs  de  mTOR  (rapamycine)  dans les cancers du rein à cellules claires et dans des tumeurs  particulièrement agressives comme les gliomes de haut grade.

Dans  des  tumeurs  humaines  chimio-  et/ou  radio-résistantes xenogreffées chez la souris nude, la combinaison de l’irinotecan et de la rapamycine  permet  d’induire  la  mort  cellulaire  et  d’inhiber  efficacement l’angiogenèse tumorale via une suppression complète de l’accumulation de HIF-1alpha. 

Les  données  adultes  concernant  l’association  de  rapamycine  et d’irinotecan se limitent à une étude pilote chez des patients suivis pour un cancer  colo-rectal.  Cette  combinaison,  également  associée  aux  deux drogues  habituellement  utilisées  dans  le  cancer  colo-rectal  (bevacizumab et  5-fluorouracile),  semble  d’une  tolérance  acceptable  avec  un  bénéficie clinique notable dans 8 cas sur 12 permettant un doublement de la survie sans progression et de la survie globale.

La  combinaison  de  l’irinotecan  et de la rapamycine pourrait ainsi ajouter  une  alternative  thérapeutique  dans  le  traitement  des  tumeurs solides réfractaires en pédiatrie.

 

Objectifs principaux :

  • Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’association thérapeutique d’irinotecan et de rapamycine dans toutes tumeurs solides réfractaires pédiatriques ; 
  • Evaluer la pharmacocinétique de la rapamycine et de l’irinotecan au cours du 1er  cycle de chimiothérapie

 

Objectifs secondaires :

  • Evaluer  la  tolérance  de  la  combinaison  [irinotecan  +  rapamycine]  et déterminer des profils de toxicité ;
  • Evaluer l’impact de l’association irinotecan / rapamycine sur l’angiogenèse tumorale ;
  • Déterminer les doses de rapamycine et d’irinotecan n’ayant pas ou peu de  toxicité  et  qui  ont  une  activité  inhibitrice  maximale  sur  la  voie mTor/HIF-1alpha sans induction des mécanismes de résistance (dus à la levée de la boucle d’autorégulation de la voie mTor).
  • Déterminer  l’approche  radiologique  la  plus  adaptée  afin  d’évaluer  de façon  préliminaire  l’effet  anti-glycolytique  et  anti-angiogénique  de  cette association dans la perspective d’un essai de phase II ;
  • Evaluer la tumeur en cas de maladie mesurable ou visible.

 

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée.

 

Déroulement de l’étude :

Les patients reçoivent de l’irinotécan IV à J1 et J15, associé à un des paliers de dose de rapamycine PO tous les jours. Ce traitement est répété tous les 28 jours, jusqu’à 6 cures, en absence de toxicité.

Dans le cadre de l’étude pharmacocinétique, des prélèvements sanguins supplémentaires sont collectés à J1 (10 prélèvements) et à J8 (9 prélèvements).

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans
  • Toute tumeur solide réfractaire, prouvée histologiquement au diagnostic
  • Tumeur maligne solide réfractaire ou en rechute après un traitement consensuel ou d’étude clinique de phase III-IV et II
  • Indice de Karnofsky ou statut de Lansky ≥ 70%
  • Espérance de vie > 8 semaines
  • Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL
  • Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 70mL/min/1.73m2
  • Bilan de coagulation : taux de prothrombine ≥ 70%, TCA ≤ 35 et fibrinogène ≤ 2 g/L
  • Patients avec 3 lignes thérapeutiques préalables au maximum
  • Test de grossesse et contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer
  • Acceptation d’un prélèvement de sang préalable afin de réaliser le bilan d’inclusion qui comporte notamment l’analyse du polymorphisme de l’enzyme UGT1A1
  • Acceptation de l’étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
  • Prélèvement tumoral initial ou à la rechute disponible afin de réaliser une partie de l’étude de pharmacodynamie concernant la présence des cibles moléculaires impliquées dans le traitement
  • Consentement éclairé signé par le patient majeur ou les 2 parents ou le titulaire de l’autorité parentale des sujets mineurs
Critères de non inclusion
  • Anomalie constitutionnelle de la coagulation et/ou de l’hémostase (type hémophilie, maladie de Willebrand, déficit congénital en facteur de coagulation, thrombopathie), exposant à un risque accru de saignement
  • Pré-traitement avec un inhibiteur de mTor
  • Chimiothérapie et/ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l’inclusion
  • Toxicité d’organes de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE version 3.0)
  • Traitement anti-tumoral concomitant
  • Autre pathologie maligne simultanée
  • Hypersensibilité connue ou une contre-indication aux drogues de l’étude
  • Maladie sévère concomitante (exemple, infection)
  • Traitement en cours interférant avec la pharmacologie de l’irinotecan et/ou la rapamycine notamment toute drogue interagissant avec le CYP3A4
  • Participation à un autre essai thérapeutique
  • Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
  • Femme enceinte ou allaitant

20110261 - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du talimogène laherparepvec chez des patients ayant des tumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directe

Ouvert aux inclusions

20110261 - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du talimogène laherparepvec chez des patients ayant des tumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directe

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PathologieTumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directeStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 2 et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementImmunothérapieNombre d'inclusions attendues en France 18
Voie(s) d'administration du traitementInjection intralésionnelle
Fin prévisionnelle des inclusions2020-02-04Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-01-11
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression ou toxicité Durée du suivi : 2 ans.
N° EUDRACT2015-003645-25N° ClinicalTrials.govNCT02756845
Promoteur international
Amgen
Promoteur Français
Amgen
Investigateur principal
non précisé
Centres
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’incidence des toxicités limitant la dose.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l’incidence d’événements indésirables.
  • Évaluer l’incidence d’anomalies de laboratoire.
  • Évaluer le taux de réponse globale selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la durée de la réponse selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer le délai jusqu’à la réponse selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer le délai jusqu’à la progression selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la survie sans progression selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la survie globale selon les critères irRC-RECIST.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Toxicités limitant la dose.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

  • Cohorte A1 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
  • Cohorte B1 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec à la dose recommandée pour les adultes par injection intralésionale dans les tumeurs injectables cutanées, sous-cutanées, ganglionnaires ou autres tumeurs non viscérales le premier jour, puis ils reçoivent une deuxième injection 3 semaines après puis toutes les 2 semaines.

Dans la phase de désescalade de dose, les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

  • Cohorte A2 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
  • Cohorte B2 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec par injection intralésionale en désescalade de dose.

Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Critères d'inclusion
  • Age de 2 à ≤ 21 ans
  • Tumeur solide non du système nerveux central récurrente après un traitement standard de première ligne ou pour lequel il n’y a pas un traitement standard de première ligne disponible
  • Présence de lésions mesurables ou non mesurables selon les critères irRC-RECIST
  • Disposition pour envoyer le statut sérologique local du virus herpès simplex 1 dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Candidat pour une injection intralésionale, définie comme au moins une lésion injectable ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long ou des lésions multiples injectables qui ont globalement le diamètre le plus long ≥ 10 mm
  • Espérance de vie > 4 mois
  • Indice de la performance selon le protocole
  • Fonction organique adéquate selon le protocole
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement
  • Consentement éclairé signé par les deux parents ou le représentant légal du patient et du patient ouassentiment du patient s’il est trop jeune pour donner son consentement
Critères de non inclusion
  • Leucémie, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin ou autre tumeur maligne hématologique
  • Tumeur du système nerveux central ou métastase cérébrale cliniquement active
  • Mélanome oculaire primaire ou mélanome muqueux
  • Antécédent ou évidence d’un naevus congénital mélanocytaire géant, syndrome de naevus dysplasique ou xeroderma pigmentosum
  • Infection aiguë ou chronique active du virus de l’hépatite B ou C ou traitement antérieur avec des analogues de nucléotides tel que ceux utilisés pour le traitement de l’hépatite B (ex. lamivudine, adéfovir, ténofovir, telbivudine et entécavir), ribavirin ou interféron alpha dans les 12 semaines après le début du traitement de l’étude
  • Évidence d’immunosuppression cliniquement significative
  • Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 5 dernières années à l’exception d’une tumeur maligne traité en intention curative, sans présence de maladie active et qui n’a pas reçu une chimiothérapie pendant plus de 5 ans avant l’inclusion et qui est à bas risque de récurrence
  • Antécédent ou évidence de maladie auto-immune active qui nécessite un traitement systémique (ex. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement de remplacement (ex. thyroxine, insuline ou un traitement de remplacement par des corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou pituitaire, etc.) n’est pas considéré une forme de traitement systémique
  • Lésions herpétiques cutanées actives ou complications d’une infection herpétique antérieure (ex. kératite herpétique ou encéphalite)
  • Traitement antérieur avec du talimogène laherparepvec ou tout autre virus oncolytique
  • Traitement antérieur avec un vaccin tumoral
  • Nécessité d’un traitement intermittent ou chronique avec un médicament antiherpétique (ex. acyclovir) autre qu’une utilisation topique intermittente
  • Traitement concomitant avec un médicament ou dispositif expérimental d’une étude dans les 28 derniers jours
  • Nécessité prévue d’un autre traitement anticancéreux pendant l’étude à l’exception d’une radiothérapie palliative locale
  • Traitement antiplaquettaire ou anticoagulant dans les 7 jours avant le traitement avec du talimogène laherparepvec sauf une héparine à faible dose pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux
  • Sensibilité à tous les produits ou composants utilisés dans l’étude
  • Radiothérapie sur la moelle osseuse dans les 6 semaines avant l’inclusion ou dans les 3 mois avant l’inclusion en cas de radiothérapie sur l’axe craniospinale ou au moins 60% du pelvis ou dans les 2 semaines avant l’inclusion en cas de radiothérapie palliative locale
  • Chirurgie majeure dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Vaccin vivant dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Antécédent ou évidence de trouble psychiatrique, abus de substances ou tout autre trouble, condition ou maladie cliniquement significative qui peut compromettre la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou le déroulement de l’étude
  • Patient indisponible pour compléter les procédures et les visites de suivi du protocole et incapable de se conformer aux contraintes du protocole
  • Sérologie VIH positive
  • Patient réticent à utiliser un préservatif de latex pour les rapports sexuels pour éviter une transmission virale potentielle pendant la durée de l’étude et au moins dans les 30 jours après la fin du traitement de l’étude
  • Patient réticent à minimiser l’exposition de son sang ou autres fluides biologiques aux individus qui sont à haut risque de complications induites par un virus herpès simplex 1 (individus immunodéprimés, individus positifs pour le VIH, femmes enceintes ou enfants d’âge inférieur à un an) pendant le traitement avec du talimogène laherparepvec et dans les 28 jours après la fin du traitement de l’étude
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

NIVO-ALCL - Etude de phase II de nivolumab dans les ALCL ALK+ en rechute ou progressifs pour l’évaluation de la réponse chez les patients avec maladie progressive (Cohorte 1) ou comme traitement de consolidation chez les patients en rémission après rechute (Cohorte 2)

Ouvert aux inclusions

NIVO-ALCL - Etude de phase II de nivolumab dans les ALCL ALK+ en rechute ou progressifs pour l’évaluation de la réponse chez les patients avec maladie progressive (Cohorte 1) ou comme traitement de consolidation chez les patients en rémission après rechute (Cohorte 2)

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PathologieLymphome anaplasiques à grandes cellules ALK+ en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeSupérieur à 6 moisRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Autres)Nombre d'inclusions attendues en France 43
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2026-11-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-12-21
Durée de participationDurée du traitement : 24 mois (ou moins en cas de progression ou toxicité majeure) Durée du suivi post traitement : 3 ans
N° EUDRACT2018-001447-31N° ClinicalTrials.govNCT03703050
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Laurence Brugieres
Centres
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

NIVO ALCL est un essai de phase II prospectif, non-randomisé avec 2 cohortes.

Objectif principal :

  • Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab chez les patients avec un ALCL ALK+ en rechute ou résistant en terme de taux de réponse dans les 6 premier mois.  
  • Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en traitement de consolidation chez les patients en rémission après une rechute de ALCL en terme de survie sans progression. 

Objectifs secondaires :

  • Efficacité :

Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

  • Délai de réponse (CR or PR) 
  • Durée de réponse chez les patients en CR/PR
  • Réponse sans progression (PFS)
  • Survie globale
  • Evolution de la MRD (PCR quantitative)

Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

  • Survie globale sur l’ensemble de la cohorte 2
  • Survie globale chez les patients ayant reçu moins de 12 mois de traitement par inhibiteur de ALK
  • Evolution de la MRD par PCR quantitative pour les patients avec MRD positive à l’inclusion 
  • Tolérance (dans les cohortes 1 et 2) :
  • Evaluer la tolérance à court et long terme du traitement par nivolumab 
  • Biologie (dans les cohortes 1 et 2) : 
  • Monitorer l’effet du nivolumab sur les réactions immunes anti-ALK 
  • Evaluer les associations entre les biomarqueurs (sur les cellules tumorales, le micro environnement les cellules sanguines et médullaires) et l’efficacité du nivolumab 

Critère de jugement principal :

  • Cohorte 1 : Taux de meilleure réponse objective (CR+PR) dans les 24 premières semaines selon les critères de Lugano 2014 adaptés. En cas de masse résiduelle fixant au PET une biopsie/résection sera effectuée à la semaine 24. On classera comme une rémission complète les masses résiduelles ne comportant pas cellules tumorales après discussion avec l’investigateur coordonnateur.
  • Cohorte 2 : Survie sans progression à 3 ans. 
  • Recherche translationelles: Taux d’anticorps anti-ALK  

Déroulement de l’étude :

Cohorte 1 :

  • Induction : nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire: 240 mg) IV toutes les 2 semaines jusqu’à la CR (réponse complète).

Evaluation de la réponse incluant une biopsie en cas de masse résiduelle fixant au PET à la semaine 24

  • Maintenance: nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire 240 mg) IV toutes les 4 semaines  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Cohorte 2 :

  • Induction: nivolumab 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines pour 4 doses 
  • Maintenance: nivolumab 3 mg/kg toutes les 4 semaines pour 25 doses, débutant à la semaine 8  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Les évaluations au cours du traitement sont réalisées par imagerie conventionelle et MRD et la mesure du taux d’anticorps anti-ALK.

La durée totale du suivi post traitement est de 3 ans.

Critères d'inclusion

Tous les critères de 1 à 10 sont nécessaires pour tous les patients en plus des critères spécifiques de chaque cohorte. 

  1. Rechute ou progression prouvée histologiquement de ALCL ALK+. Dans les rares cas où la biopsie n’est pas réalisable, la progression tumorale doit être confirmée dans la mesure du possible par les analyses moléculaires (augmentation significative selon les normes du laboratoire de référence de la MRD quantitative sur 2 prélèvements consécutifs associée à des signes cliniques suggérant une progression tumorale). Dans ce cas, le diagnostic de rechute/progression doit être confirmé par le coordinateur international avant l’inclusion. 
  2. Age > 6 mois  
  3. Pas de wash-out nécessaire mais les patients doivent avoir récupéré des toxicités aigues des traitements antérieurs avant l’inclusion dans l’étude.
  4. Fonctions d’organes correctes : 
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 500/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support) 
  • Plaquettes ≥ 75.000/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 50.000/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support)  
  • Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée) 
  • Créatinine sérique ≤ 1.5 la normale pour l’âge
  • Bilirubine totale ≤ 1.5 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 2,5 chez les patients présentant une atteinte hépatique 
  • AST/SGOT ≤ 3 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 5 chez les patients présentant une atteinte hépatique
  1. Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 40%.
  2. Possibilité de se plier aux contraintes de l’étude (traitement et suivi) ainsi qu’à la surveillance de la toxicité 
  3. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse (β-HCG sérique) négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives doivent accepter l’utilisation de méthodes de contraception acceptables et appropriées pendant l’étude et au moins 5 mois après la dernière administration du traitement. Les hommes actifs sexuellement doivent accepter l’utilisation de préservatifs pendant l’étude et au moins 7 mois après la dernière administration du traitement
  4. Consentement éclairé signé des parents/représentants légaux ou du patient en fonction de l’âge avant toutes les procédures en rapport avec l’étude
  5. Patient affilié à un régime sécurité sociale ou bénéficiaire de l’équivalent selon les régimes en vigueur dans les pays participants
  6. Les patients ayant reçu préalablement une allogreffe peuvent être inclus à certaines conditions (voir les critères de non inclusion pour les patients allogreffés) mais l’inclusion dans l’étude doit être validée avec le coordinateur international.

 

Critères spécifiques à la cohorte 1 : 

Pour être inclus dans la cohorte 1, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

  • Maladie mesurable (au moins une lésion de plus de 1,5 cm) et/ou évaluable sur le PET-CT 
  • Traitement antérieur ayant compris un inhibiteur de ALK et/ou du brentuximab vedotin s’ils sont disponibles dans le pays où le patient est pris en charge

 

Critères spécifiques à la cohorte 2 :

Pour être inclus dans la cohorte 2, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

  • Rémission complète (disparition de tous les sites de la maladie sauf la persistance éventuelle d’une MRD positive dans le sang et/ou la moelle avec un traitement en cours d’au moins 2 mois par inhibiteur de ALK et/ou brentuximab vedotin (s’ils sont disponibles) combinés ou non avec la chimiothérapie  
  • Rechute de haut risque pour laquelle une consolidation par chimiothérapie à haute dose avec greffe est envisagée après l’obtention de la rémission (voir annexe 2 pour les indications en fonction de l’âge)

A noter l’inclusion des patients ayant reçu plus de 12 mois d’inhibiteurs de ALK sera stoppée après l’inclusion de 8 patients.

Critères de non inclusion
  • Allogreffe dans les 3 mois précèdent l’inclusion
  • Patients allogreffés avec une GVH active quel que soit son grade ou un antécédent de GVH de grade 3 ou 4 selon les critères du International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR) 
  • Antécédent de transplantation d’organe
  • Hemophagocytose active dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions ou le foie 
  • Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, fatigue, neuropathie périphérique)
  • Pathologie sévère non contrôlée qui contre-indique l’utilisation d’un traitement expérimental ou confère au patient un risque inacceptable de complications liées au traitement
  • Antécédent d’infection sévère 
  • Infection HIV connue 
  • Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
  • Maladie auto-immune connue. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'états non récurrents en l'absence de déclencheur externe peuvent être inclus
  • Autre pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg équivalents de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
  • Hypersensibilité connue à un des médicaments de l’étude 
  • Administration concomitante d’un autre traitement anticancéreux
  • Maladie cardiaque significative non contrôlée 
  • Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement 
  • Femme enceinte ou allaitante
  • Patient sous tutelle ou curatelle, ou privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative, patient sous mesure de sauvegarde de justice, patient faisant l’objet de soins psychiatriques sous la contrainte, patient admis dans un établissement sanitaire social à d’autres fins que celle de la recherche ou patient dans l’incapacité de donner son consentement 
  • Participation à une étude clinique impliquant l’utilisation d’un produit expérimental dans le mois avant inclusion et pendant toute la durée de l’étude

DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

Ouvert aux inclusions

DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

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PathologieGliome de bas grade, ou un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600Statut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
Age≥ 1 an à < 18 ansRandomisationOUI
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 24
Voie(s) d'administration du traitementVoie orale (cohorte GHG ) et Voie orale ou Perfusion intraveineuse selon le bras de randomisation (cohorte GBG)
Fin prévisionnelle des inclusions2021-02-11Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-12-06
Durée de participationTraitement à l’étude : dabrafenib associé au trametinib, est administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Suivi : Une visite de suivi 30 jours après la fin du traitement de l’étude puis visite de suivi tous les 3 mois. La fin de l’étude surviendra lorsque tous les patients auront eu au moins deux ans de suivi, c.-à-d. 2 ans après le début du traitement du dernier patient inclus ou si l’étude est arrêtée prématurément. À la fin de l’étude, les patients qui continuent à bénéficier du traitement à l’étude, dabrafenib associé au trametinib, pourront le poursuivre dans une autre étude clinique appelée « Roll over ».
N° EUDRACT2015-004015-20N° ClinicalTrials.govNCT02684058
Promoteur international
Novartis Pharma
Promoteur Français
Novartis Pharma
Investigateur principal
Pr Nicolas André
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, internationale, multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Cohorte GHG : Evaluer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib, mesurée par le taux de réponse globale (ORR) par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO       
  • Cohorte GBG : Comparer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib par rapport à celle de la chimiothérapie associant carboplatine et vincristine, mesurée par l’ORR par une évaluation indépendante centralisée en utilisant les critères RANO

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le taux de réponse globale selon le médecin investigateur.
  • Évaluer la durée de réponse.
  • Évaluer la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer le délai de réponse.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance.
  • Évaluer la palatabilité des solutions orales.
  • Décrire le profil pharmacocinétique du dabrafenib, de ses métabolites et du trametinib.
  • Évaluer les changements dans la maturation sexuelle et osseuse des patients.
  • Évaluer la fréquence de l’activité épileptique avant et pendant l’étude.
  • Évaluer toute association de biomarqueurs avec les critères d’efficacité.
  • Évaluer toute association du profil moléculaire de la maladie avec les critères d’efficacité.
  • Estimer la survie globale à 2 ans (cohorte 2).
  • Analyser les évaluations rapportées par les patients dans une échelle de santé globale (cohorte 2).

 

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse globale par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon leur pathologie.

  • Cohorte GHG : les patients ayant un gliome de haut grade avec mutation BRAF V600, en rechute ou réfractaire après une première ligne de traitement, reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu. 40 patients seront inclus dans cette cohorte
  • Cohorte GBG : les patient ayant un gliome de bas grade, avec mutation BRAF V600, avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou chez des patients ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie sont randomisés en 2 bras, avec un rapport 2 :1. 102 patients seront inclus dans cette cohorte
    • Bras A : les patients reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
    • Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie. Phase d’induction : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant 10 semaines et carboplatine en IV une fois par semaine lors des semaines 1 à 4 et 7 à 10, associé à la vincristine. Après un minimum de 2 semaines de repos sans chimiothérapie, Phase de maintenance avec 8 cycles (maximum) de 6 semaines : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines, associé au carboplatine en IV, 1 fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivies de 2 semaines de repos sans chimiothérapie. Le traitement est répété toutes les 6 semaines jusqu’à 8 cycles maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie selon les critères RANO, pendant ou après la chimiothérapie, les patients pourront recevoir le dabrafénib PO 2 fois par jour associé au tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
Critères d'inclusion
  • Age ≥ 12 mois à < 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Les patients de moins de 6 ans doivent peser au moins 7 kg au moment de l’inclusion. Les patients de plus de 6 ans doivent peser au moins 10 kg au moment de l’inclusion
  • Pour la cohorte GHG seulement : rechute, progression, ou absence de réponse au traitement de première ligne. Le traitement de première ligne est considéré comme étant l’approche chirurgicale optimale (biopsie ou résection) avec radiothérapie et/ou chimiothérapie
  • Pour la cohorte GBG seulement : patients avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie.
  • GHG ou GBG déterminé localement et défini par le système de classification histologique de l’OMS révisé en 2016
  • Tumeur mesurable, déterminée localement et confirmée en central, avec un diamètre bi-perpendiculaire minimal qui doit être d’au moins 2 fois l’épaisseur de coupe de l’imagerie utilisée pour les évaluations d’efficacité
  • Tumeur positive pour la mutation BRAF V600, déterminée localement par des méthodes d’analyses moléculaires dans un laboratoire agréé CLIA ou équivalent local
  • Un échantillon tumoral doit être disponible et fourni à Novartis pour une confirmation centralisée du statut mutationnel de BRAF (cohortes GHG et GBG) et de l’histopathologie du GHG (Cohorte GHG)
  • Indice de performance ≥ 50 % selon l’échelle de performance Karnofsky/Lansky.
  • Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode de contraception acceptable. De plus, un test de grossesse sérique doit avoir été réalisé et être négatif dans les 28 jours précédant le début des traitements à l’étude
  • Fonction médullaire adéquate :
  • Neutrophiles ≥ 1000/μl.
  • Plaquettes ≥ 75 000/μl, indépendamment de transfusions, c’est-à-dire n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l’inclusion afin de remplir ce critère. Pour les patients ayant un GBG seulement : plaquettes ≥ 100,000/μl avant la dose du Jour 1.
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (transfusions de globules rouges autorisées)
  • Fonction rénale :
  • Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (formule de Schwartz), ou GFR radio-isotope ≥ 90 ml/min/1,73 m2, ou
  • Créatinine sérique dans la norme de référence du laboratoire d’analyses (pour l’âge et le sexe, si disponible)
  • Fonction hépatique :
  • Bilirubine (conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l’âge  
  • Transaminases (AST et ALAT) ≤ 2,5 x LSN
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction d’éjection du ventricule gauche supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l’hôpital, mesurée par échocardiographie (sans traitement pour la fonction cardiaque)
  • Intervalle QT corrigé d’après la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec
  • Les patients traités par glucocorticoïdes doivent être sous une dose stable ou avoir arrêté tout traitement glucocorticoïde depuis au moins 7 jours avant la première dose de traitements à l’étude
  • Un consentement éclairé écrit ou assentiment obtenu avant toute procédure de sélection spécifique à l’étude
Critères de non inclusion
  • Tumeur autre qu’un GBG ou un GHG positif pour la mutation BRAF V600
  • Traitement antérieur par dabrafenib ou un autre inhibiteur de RAF, par trametinib ou un autre inhibiteur de MEK ou par un inhibiteur de ERK
  • Cohorte GHG : Traitement anticancéreux (chimiothérapie pouvant causer une toxicité différée, immunothérapie, thérapie biologique, vaccination) ou autres médicaments expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose de traitements à l’étude. Cohorte GBG : Toute thérapie anticancéreuse systémique (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie vaccinale) ou des médicaments expérimentaux avant l’inclusion
  • Cohorte GHG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) dans les 3 mois précédant la première dose de traitements à l’étude sauf s’il y a une progression radiologique évidente en dehors du champ de radiation. Cohorte GBG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) à tout moment avant l’inclusion
  • Antécédents de tumeur avec mutation RAS confirmée ou avec une fusion BRAF telle que BRF-KIAA1549 ou avec un diagnostic connu de neurofibromatose de type 1. Remarque : Un test prospectif pour RAS n’est pas requis. Cependant, si des résultats antérieurs pour la mutation RAS sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l’éligibilité
  • Utilisation au moment de la sélection de médicaments interdits ou de préparation à base de plantes ou nécessité de suivre l’un de ces médicaments durant l’étude
  • Toxicité non résolue > grade 2 (selon NCI CTCAE version 4.03) causée par les traitements anticancéreux antérieurs, incluant une chirurgie majeure, exceptés ceux qui, selon le médecin-investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil connu de tolérance et de toxicité des traitements à l’étude (par ex. : alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou de vinca-alcaloïdes)
  • Antécédents de réactions allergiques à des produits ayant une composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib, au trametinib et à leurs excipients. Pour la cohorte GBG uniquement : antécédents de réactions allergiques ou contre-indications à l'utilisation du carboplatine ou de la vincristine (voir l'étiquette ou le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant)
  • Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois précédant la première dose des traitements à l’étude (Remarque : les patients présentant une réaction active du greffon contre l’hôte sont exclus quel que soit le temps écoulé)
  • Antécédents ou diagnostic récent de maladie cardiaque présentant un risque significatif pour la sécurité des patients participant à l’étude, comme des cardiopathies significatives ou non contrôlées
  • Maladies non-contrôlées (par ex. : diabète, hypertension artérielle, maladie hépatique ou infection non-contrôlée), problèmes psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
  • Maladie gastro-intestinale ou toute autre condition (par ex. : résection de l’intestin grêle ou du colon) qui pourrait interférer avec l’absorption des médicaments de manière significative
  • Antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou C (les patients ayant une preuve biologique de la disparition du virus de l’hépatite B ou C peuvent participer à l’étude)
  • Femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières règles) sauf si elles utilisent une méthode de contraception très efficace pendant toute la période de traitement et pendant 6 mois après l’arrêt des traitements à l’étude

Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. : contraception orale) ne sont pas permises à cause des interactions médicamenteuses possibles avec le dabrafenib.

  • Femmes enceintes dont la grossesse est confirmée par un dosage positif de l’hCG lors de la sélection ou avant la prise des traitements à l’étude
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ayant des rapports sexuels (incluant ceux ayant eu une vasectomie), sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant toute la durée du traitement à l’étude, et pendant 6 mois après l’arrêt

1200.120 - Etude de phase I évaluant l’efficacité et la tolérance de l’afatinib en monothérapie, chez des enfants ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur

Ouvert aux inclusions

1200.120 - Etude de phase I évaluant l’efficacité et la tolérance de l’afatinib en monothérapie, chez des enfants ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur

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PathologieTumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbBStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 2 et 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 55
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2019-08-15Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression ou toxicité majeure Durée du suivi : 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit
N° EUDRACT2014-002123-10N° ClinicalTrials.govNCT02372006
Promoteur international
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Promoteur Français
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’afatinib chez des patients âgés de 2 à 18 ans en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT – dose limiting toxicities). La DMT sera déterminée comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 n’aura présenté une DLT.
  • Déterminer d’autres données de tolérance, pharmacocinétiques et d’efficacité (étudier la réponse objective au traitement).

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer des données pharmacocinétiques après une première dose et à l’état d’équilibre chez des patients en pédiatrie.
  • Evaluer la qualité de vie en lien avec la santé (questionnaire HrQoL) dans la cohorte d’expansion
  • Evaluer l’acceptabilité du traitement.
  • Evaluer la tolérance.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Dose maximale tolérée (DMT).

 

Déroulement de l’essai :

L’étude est réalisée en 2 parties :

  • Partie 1 : phase de recherche de dose : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler le comprimé, il lui est administré une solution orale quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est appliqué.
  • Partie 2 : cohorte d’expansion : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement à la dose maximale tolérée obtenue lors de la partie 1.

Chaque cure dure 4 semaines (28 jours), le traitement est répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites ont lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et à J1 pour toutes les cures suivantes.

Un examen physique (et neurologique en cas de tumeur cérébrale) est effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement.

Un examen ophtalmique est réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, à J1 de chaque cure et en fin de traitement.

Un ECG est pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite.

Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit durant la période d’observation post-étude.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 2 ans et ≤ 18 ans
  • Pour la phase de recherche de dose : diagnostic histologique de gliome de haut grade (HGG), de gliome diffus intrinsèque du pont (DIPG), d’astrocytome de bas grade, de médulloblastome/PNET, d’épendymome, de neuroblastome, de rhabdomyosarcome et/ou patients avec une autre tumeur solide (quelle que soit l’histologie) avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB
  • Pour la cohorte d’expansion : patients dont les tumeurs montrent un trouble de la régulation de la voie ErbB identifié dans l’étude de prévalence des biomarqueurs, quelle que soit l’histologie de la tumeur – l’inclusion sera basée sur l’évaluation des biomarqueurs, détectés sur les biopsies tumorales par un laboratoire centralisé
  • Maladie récurrente ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard
  • Disponibilité de tissu tumoral archivé et/ou frais. Pour les DIPG, si du tissu tumoral n’est pas disponible, des données histologiques de biopsie et le profil de la tumeur (si applicable) doivent être disponibles
  • Absence de traitement conventionnel efficace
  • Indice de performance ≥ 50% évalué dans les 2 semaines avant la sélection (score de Lansky pour les patients ≤ 12 ans et score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans)
  • Patient ayant récupéré de toute toxicité aiguë (grade CTCAE 1 ou grade à la « baseline ») faisant suite à un traitement anti-cancéreux (excepté l’alopécie)
  • Etat neurologique stable pendant au moins 7 jours avant l’inclusion en cas de tumeur du système nerveux central
  • Fonction hématologique : ANC ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Fonction hépatique : transaminases > 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/&,73 m2 (formule standard institutionnelle du TFG chez des patients en pédiatrie)
  • FEVG ≥ 50%
  • Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l’étude
  • Test de grossesse négatif dans la semaine précédant le traitement et à la fin du traitement
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Antécédent ou présence d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives
  • Affection pulmonaire interstitielle préexistante connue, ou signes et symptômes indicatifs de la maladie
  • Antécédent ou présence de désordres gastro-intestinaux mal contrôlés qui pourraient affecter la prise ou l’absorption du traitement de l’étude (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption) ; incapacité de prendre/avaler l’afatinib par voie orale (comprimé ou solution orale)
  • Kératite connue
  • Hypersensibilité connue à l’afatinib ou à l’un des excipients
  • Chirurgie au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie programmée pendant la phase de traitement qui pourrait compromettre la participation du patient
  • Radiothérapie au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative est possible si celle-ci n’est pas orientée sur une lésion cible)
  • Chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, traitement biologique ou avec un produit en cours d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou avant une durée d’au moins 5 demi-vies (correspondant à la clairance systémique) – en fonction de l’échéance qui arrive en premier
  • Nécessité de prendre un traitement concomitant interdit par le protocole et qui ne pourrait être interrompu pendant la durée de participation à l’étude
  • Sérologie VIH positive
  • Sérologie VHB positive
  • Sérologie VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

ZUMA-4 - Etude de phase I-II visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KTE C19 chez des enfants et des adolescents ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

ZUMA-4 - Etude de phase I-II visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KTE C19 chez des enfants et des adolescents ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaire

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PathologieLeucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 2 et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 100
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2020-04-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationDurée du suivi : 1 an après la fin du traitement
N° EUDRACT2015-005010-30N° ClinicalTrials.govNCT02625480
Promoteur international
Kite Pharma
Promoteur Français
Kite Pharma
Investigateur principal
Dr Noël Milpied
Centres
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’incidence d’événements indésirables définie par les toxicités limitant la dose (phase I).
  • Évaluer le taux de rémission complète globale (phase II).

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la durée de la rémission.
  • Évaluer le taux de rémission avec une maladie résiduelle minimale négative.
  • Évaluer le taux de greffes allogéniques de cellules souches.
  • Évalue la survie globale.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Toxicités limitant la dose et taux de rémission complète globale.

 

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine en IV et du cyclophosphamide en IV suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE C19) en IV.

Les patients sont suivis pendant 1 an.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 2 ans et ≤ 21 ans
  • Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B, récurrente ou réfractaire définie par un des suivants : maladie primaire réfractaire, maladie récurrente ou réfractaire après une première ou dernière thérapie de rattrapage, maladie récurrente ou réfractaire après une greffe allogénique de plus de 100 jours avant l’inclusion
  • Maladie morphologique dans la moelle osseuse (≥ 5% de blastes)
  • Les patients ayant une maladie positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+) sont éligibles s’ils sont intolérants aux inhibiteurs de tyrosine kinases ou s’ils ont une maladie récurrente ou réfractaire malgré le traitement avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases différentes
  • Pour les patients traités antérieurement avec du blinatumomab, expression de CD19 tumorale dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS) et indice de Lansky
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 50%
  • Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 92% à l’air ambiant
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Leucémie ou lymphome de Burkitt selon la classification OMS ou leucémie myéloïde chronique avec une crise de blastes lymphoïde
  • Présence d’une maladie CNS-3 ou CNS-2 avec des changements neurologiques
  • Antécédent d’un syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome connu d’insuffisance médullaire
  • Immunodéficience primaire
  • Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection non contrôlée ou qui nécessite un traitement antimicrobien intraveineux
  • Syndrome du greffon contre l’hôte aigu de grade II-IV selon les critères Glucksberg ou de sévérite B-D selon l’indice IBMTR ou un syndrome du greffon contre l’hôte aigu ou chronique qui nécessite un traitement systémique dans les 4 mois avant l’inclusion
  • Antécédent de tumeur maligne autre qu’un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (ex. du col de l’utérus, de la vessie ou du sein) au moins qu’il soit en rémission pendant au moins 3 ans
  • Antécédent d’infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois après l’inclusion
  • Antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois après l’inclusion
  • Traitement antérieur avec une thérapie antérieure ciblant le CD19, y compris des cellules T CAR+, BiTE, un conjugué anticorps-médicament à l’exception des patients qui ont reçu le KTE-C19 dans cette étude et sont éligibles pour un retraitement, traitement avec de l’alemtuzumab dans les 6 mois avant une leucaphérèse ou traitement avec du clofarabine ou du cladribine dans les 3 mois avant une leucaphérèse, perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours avant l’inclusion, tout médicament utilisé pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant l’inclusion
  • Vaccin vivant dans les 6 semaines avant le début du traitement de conditionnement
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

MK-3475-051 (KEYNOTE-051) - Etude de phase I/II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du Pembrolizumab (MK-3475), chez des enfants ayant une tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé

Ouvert aux inclusions

MK-3475-051 (KEYNOTE-051) - Etude de phase I/II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du Pembrolizumab (MK-3475), chez des enfants ayant une tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé

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PathologieTumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancéStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 6 mois et 17 ansRandomisationNON
Type du traitementImmunothérapieNombre d'inclusions attendues en France 310
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2022-09-01Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationDurée du traitement 2 ans Durée du suivi : 1 an
N° EUDRACT2014-002950-38N° ClinicalTrials.govNCT02332668
Promoteur international
Merck Sharp & Dohme (MSD) - Chibret
Promoteur Français
Merck Sharp & Dohme (MSD) - Chibret
Investigateur principal
Dominique BLAZY
Centres
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique, en ouvert.

 

Objectif principal :

  • Etape 1 : Déterminer la dose recommandée du pembrolizumab chez les enfants.
  • Etape 2 : Evaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de ce médicament chez l’enfant à la dose retenue à l’issue de l’étape 1.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients inclus participent soit à l’étape 1, soit à l’étape 2 de l’étude. Dans les deux cas, ils reçoivent le pembrolizumab par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines.

  • Au cours de l’étape 1, la dose administrée est différente en fonction du moment de l’inclusion.
  • Au cours de l’étape 2, tous les patients reçoivent la même dose.

Le traitement est poursuivi tant qu’il est bénéfique, jusqu’à 2 ans.

 

L’étude est réalisée en ouvert ; les participants et les médecins savent quel traitement est administré et à quelle dose.

Critères d'inclusion
  • Age entre 6 mois et 17 ans
  • Tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé
  • Tumeur mesurable selon RECIST 1.1
  • Absence de traitement conventionnel efficace
  • Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude
  • Test de grossesse négatif
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Traitement antérieur par immunothérapie
  • Autre traitement anticancéreux expérimental dans le cadre d’une autre étude au cours des 4 dernières semaines
  • Présence d’un déficit immunitaire ou un traitement immunosuppresseur reçu au cours des 7 derniers jours
  • Autre traitement par un anticorps monoclonal au cours des 4 dernières semaines et persistance des effets indésirables associés à la prise d’un anticorps monoclonal pris pour la dernière fois depuis plus de 4 semaines.
  • Traitement antérieur par chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie au cours des 2 dernières semaines
  • Autre cancer que le lymphome en cours d’évolution ou nécessitant un traitement, à l’exception d’un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde en cours de traitement potentiellement curatif, ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus.
  • Métastases cérébrales ou méningées
  • Une ou plusieurs tumeurs au niveau du tronc cérébral
  • Maladie auto-immune au cours des deux dernières années qui a nécessité un traitement par voie générale
  • Antécédent de pneumonie non infectieuse ou de pneumonie actuelle nécessitant un traitement par stéroïdes
  • Infection active qui nécessite un traitement intraveineux
  • Infection par VIH ou les virus des hépatites B ou C
  • Vaccin vivant au cours des 30 derniers jours
  • Antécédent de transplantation d’organe solide ou, au cours des 5 dernières années, une allogreffe de cellules souches. Les patients avec une allogreffe depuis plus de 5 ans sont éligibles si absence de symptômes d’une réaction du greffon contre l’hôte
  • Grossesse ou allaitement

20120215 - Etude de phase III randomisée visant à comparer l’efficacité, la sécurité et la tolérance du blinatumomab comme thérapie de consolidation à une chimiothérapie de consolidation conventionnelle chez des enfants ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B à haut risque de première rechute

Ouvert aux inclusions

20120215 - Etude de phase III randomisée visant à comparer l’efficacité, la sécurité et la tolérance du blinatumomab comme thérapie de consolidation à une chimiothérapie de consolidation conventionnelle chez des enfants ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B à haut risque de première rechute

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PathologieLeucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B à haut risque de première rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseIII
AgeEntre 28 jours et 18 ansRandomisationOUI
Type du traitementAutres (Thérapie ciblée + chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 202
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2020-09-22Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationN/A
N° EUDRACT2014-002476-92N° ClinicalTrials.govNCT02393859
Promoteur international
Amgen
Promoteur Français
Amgen
Investigateur principal
Non précisé
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Nicolas SIRVENT
Service Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 67 33 65 19 / Mail : hemato-pediatrie@chu-montpellier.fr
Assistantes sociales
Christine VIOLET
Tel : 04 67 33 58 28 / c-violet@chu-montpellier.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Karine LOPEZ-PERRIN
Tel : 04 67 33 65 97 / k-lopezperrin@chu-montpellier.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer la survie sans événement après le traitement avec blinatumomab comparé à la chimiothérapie standard.

 

Objectifs secondaires :

  • Comparer l’effet du blinatumomab sur la survie globale et la réduction de la maladie résiduelle par rapport à la chimiothérapie standard.
  • Mesurer l’incidence des évènements indésirables des traitements.
  • Mesurer la survie à 100j de l’allogreffe de moelle osseuse.
  • Mesure l’incidence de l’apparition des anticorps anti-blinatumomab.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Survie sans événements.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont randomisés en deux bras :

Lors de la phase initiale de l’étude :

  • Bras A : les patients reçoivent une cure de 4 semaines de blinatumomab IV (en IV continue).
  • Bras B : les patients reçoivent une cure de la chimiothérapie standard de consolidation.

Lors de la deuxième phase de l’étude (phase adaptative) :

  • Bras A : les patients reçoivent 3 cures de blinatumomab IV continue.
  • Bras B : les patients reçoivent 3 cures de la chimiothérapie standard de consolidation.

Après avoir reçu le traitement de consolidation, les patients en aplasie ont une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Les patients greffés sont suivis pendant 36 mois après la greffe.

Critères d'inclusion
  • Age > 28 jours et 18 ans
  • Patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B avec le chromosome Philadelphie négatif (Ph-) à haut risque de première rechute
  • Patient avec une moelle des sous-types M1 ou m2 au moment de la randomisation
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles périphériques ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes périphériques ≥ 50 x 109/L
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
  • Disponibilité du matériel tumoral pour le diagnostic de la rechute par analyse centralisée de la détection de la maladie résiduelle par PCR : oligonucléotides spécifiques du clone et de l’ADN de référence, oligonucléotides pour le séquençage et des séquences analysées pour les réarrangements des gènes
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement avec du blinatumomab et 12 mois après la fin du traitement avec la chimiothérapie conventionnelle
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Pathologie significative du système nerveux central nécessitant du traitement (ex. épilepsie instable)
  • Antécédent d’une autre maladie ou condition cliniquement significative qui peut mettre en risque la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou la complétion de l’étude
  • Preuve d’une atteinte du système nerveux central par la leucémie aiguë lymphoblastique (CNS2, CNS3). Les patients avec une rechute au niveau système nerveux central au moment de la rechute sont éligibles si la rechute est traitée avant l’inclusion
  • Symptômes ou signes cliniques ou signes radiologiques qui indiquent une infection chronique aiguë ou non-contrôlée, d’autres maladies concomitantes ou conditions médicales qui peuvent être aggravées par le traitement ou peuvent compliquer la compliance au protocole
  • Traitement actuel par un autre médicament ou dispositif d’une autre étude ou terminé depuis moins de 4 selon les directives IntReALL HR
  • Toxicité associée à une chimiothérapie de grade ≤ 2 qui n’est pas résolue
  • Hypersensibilité connue aux immunoglobulines ou aux produits ou composés administrés dans cette étude
  • Patient indisponible pour compléter les visites et les procédures demandés par le protocole de l’étude, inclues les visites de suivi, et de se conformer aux contraintes du protocole
  • Sérologie VIH positive
  • Patient privé de liberté
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement